【摘 要】
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研究背景:癫痫是神经科一种非常常见的慢性疾病,由大脑神经元异常的同步放电所致。多数癫痫可以被抗癫痫药物所控制,但仍有约30%的癫痫是药物难治性癫痫,仅有手术切除癫痫灶能够有效的控制癫痫。而在药物难治性癫痫患者中,被诊断为局部皮质发育不良（FCD）的占有很高比例。目前局部皮质发育不良已经成为儿童以及成年难治性癫痫中的主要病因。它一般以皮层结构紊乱以及畸形神经元的出现为典型病理特征。但是其中畸形神经元
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研究背景:癫痫是神经科一种非常常见的慢性疾病,由大脑神经元异常的同步放电所致。多数癫痫可以被抗癫痫药物所控制,但仍有约30%的癫痫是药物难治性癫痫,仅有手术切除癫痫灶能够有效的控制癫痫。而在药物难治性癫痫患者中,被诊断为局部皮质发育不良（FCD）的占有很高比例。目前局部皮质发育不良已经成为儿童以及成年难治性癫痫中的主要病因。它一般以皮层结构紊乱以及畸形神经元的出现为典型病理特征。但是其中畸形神经元的电生理功能特征以及致痫机制却仍不清楚。研究目的:本研究收集局部皮质发育不良以及其他原因所致癫痫的临床手术标本,利用多种实验技术手段研究FCD中畸形神经元的电生理特征、形态学特征以及可能的致痫机制。研究方法:首先,通过全细胞膜片钳技术记录人脑癫痫组织中神经元的电生理性质,定量分析后识别畸形神经元相关的电生理特征。随后利用生物胞素（Biocytin）标记及免疫组织荧光染色方法对所记录的神经元进行形态学重构,定量分析并识别畸形神经元相关的形态学特征。进一步将电生理特征和形态学特征联合分析,鉴别出畸形神经元异常的关键标志。同时评估畸形神经元接收的谷氨酸能和GABA能突触输入情况,探索畸形神经元导致癫痫的可能机制。研究结果:（1）局部皮质发育不良中的畸形神经元的电生理性质更接近兴奋性锥体神经元,而不是中间神经元或者快发放神经元。（2）通过无监督聚类算法,神经元可以被分为五个形态学亚类（Morphological cluster,M1-M5）以及三个电生理亚类（Electrophysiological cluster,E1-E3）。畸形神经元在形态学上更多的聚类于M1、M2亚类,具有增大的胞体体积和更复杂的树突结构等形态特征。而畸形神经元在电生理性质上更多的聚类于E1亚类,以更高的刺激电流阈值,增加的膜电容以及降低的输入阻抗等为特征。（3）联合分析显示位于皮层第二三层（浅层）的畸形神经元具有显著异常的电生理以及形态学特征。同时其突触连接性质也存在异常,浅层畸形神经元接受了更高频率的GABA能突触输入,但是更低频率和幅度的谷氨酸能突触输入。（4）相比于正常尸检对照组织,FCD病灶组织中特别是畸形神经元中Na+-K+-2Cl-共同转运体1（NKCC1）的表达异常上调。研究结论:畸形神经元展现出锥体神经元的电生理性质,但是其有更大的胞体体积以及更复杂的树突结构。其中浅层的畸形神经元更为特殊,其接受了更多的GABA能突触输入。畸形神经元中NKCC1异常高表达,因此GABA能突触输入可能去极化畸形神经元的膜电位,导致突触的兴奋抑制稳态失衡而促进癫痫的发生。
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