【摘 要】
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偶氮染料具有工艺简单、成本低廉、色彩多样和染色性能良好等优点,已成为全球使用最为广泛的染料。虽然某些偶氮染料及其代谢产物已被发现具有遗传毒性、致癌性、致敏性和干扰内分泌等毒性效应,但是仍有大量偶氮染料及其代谢产物的毒性效应及毒性分子机制不明确。2-溴-4,6-二硝基苯胺（2-bromo-4,6-dinitroaniline,BDNA）作为偶氮分散类染料主要芳香胺类代谢产物之一,在多种环境介质中检出
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偶氮染料具有工艺简单、成本低廉、色彩多样和染色性能良好等优点,已成为全球使用最为广泛的染料。虽然某些偶氮染料及其代谢产物已被发现具有遗传毒性、致癌性、致敏性和干扰内分泌等毒性效应,但是仍有大量偶氮染料及其代谢产物的毒性效应及毒性分子机制不明确。2-溴-4,6-二硝基苯胺（2-bromo-4,6-dinitroaniline,BDNA）作为偶氮分散类染料主要芳香胺类代谢产物之一,在多种环境介质中检出且浓度较高,现有研究表明BDNA对微生物、水生生物具有强致突变和内分泌干扰效应,但是对哺乳动物的毒性效应及毒性分子机制仍不明确。目的:通过建立BDNA暴露大鼠动物模型,结合一般毒理学指标检查、16S rDNA测序技术和血清非靶向代谢组学技术,从机体整体水平、肠道菌群结构变化和血清成份变化等多维度系统研究BDNA的毒性作用及可能的毒性分子机制,以此建立对BDNA的哺乳动物毒性的基础认知数据。方法:（1）构建BDNA暴露动物模型:将SPF级SD大鼠随机分为4组,每组20只（雌雄各半）饲养在恒温动物房,各组大鼠每天灌胃不同浓度的BDNA（0、1、10、100 mg/kg bw/d）,观察大鼠生理状况并统计饮食和体重变化,28天后处死并收集全血、组织器官和肠道粪便等样本,分别保存在-80℃冰箱,待用。（2）一般毒理学检查:称量各组织器官并计算脏器系数,利用血液和尿液样本进行血常规、尿常规、血生化、细胞因子与激素等检测。（3）16S rDNA测序分析:利用肠道粪便样本提取总DNA进行16S rDNA测序,分析BDNA暴露对于肠道菌群多样性的影响。（4）非靶向代谢组学分析:用血清样本进行液-质联用质谱分析,以P<0.05和VIP>1为条件筛选差异代谢物,利用Metabo Analyst进行KEGG代谢通路分析。结果:（1）与对照组相比,BDNA暴露后的大鼠体重和食物利用率轻微下降,毛发脱落;雄鼠睾丸、脑重量显著降低,雌鼠肝体比显著升高;白细胞、红细胞和血小板数量显著下降,血红蛋白浓度与红细胞压积显著降低;血清中总蛋白和白蛋白显著下降,甘油三酯和胆固醇显著上升。大鼠肝损伤指标（精氨酸酶I、谷草转氨酶、谷胱甘肽S转移酶和山梨醇脱氢酶）和炎症指标（G-CSF、IL-1 beta、IL-2、IL-13、IL-10、IL-5、IL-17、IL-18、MCP-1、VEGF、Fractalkine、LIX和MIP-2）普遍显著升高,脑垂体相关激素水平普遍下降。（2）16S rDNA序列分析结果显示BDNA暴露后,雄鼠Actinobacteria相对丰度显著升高（P<0.05）,Verrucomicrobia和Tenericutes相对丰度显著降低（P<0.05）;雌鼠Firmicutes相对丰度升高（P<0.05）,Bacteroidetes相对丰度降低。BDNA暴露导致有助于肝脏解毒、脂质降解和免疫炎症的肠道微生物群的相对丰度显著增加,例如Bifidobacterium spp.、Dubosiella spp.、Faecalibaculum spp.和Helicobacter spp.,而Ruminococcaceae和Bacteroides spp.的相对丰度显著下降。α多样性分析显示BDNA暴露会降低大鼠肠道菌群丰富度,并减小雌雄菌群差异性。β多样性分析显示BDNA暴露雌雄大鼠肠道菌群差异显著。（3）与对照组相比,BDNA暴露雄性大鼠有147种显著变化的代谢物,雌鼠有149种差异代谢物,其中47种为雌雄鼠共有代谢物。雄鼠主要表现在氨基酸、亚油酸、乙醛酸、丁酸以及嘧啶等代谢相关通路改变;雌鼠主要表现为氨基酸、甘油磷脂、嘧啶等代谢以及泛酸与辅酶A生物合成等代谢相关通路改变。BDNA暴露引起的代谢水平差异小于性别之间的代谢水平差异。结论:综合以上数据,我们认为BDNA主要引起大鼠肝脏损伤、激素分泌异常,从而导致脂质代谢障碍,并引发炎症反应。BDNA暴露会降低大鼠肠道菌群的丰富度,减小雌雄菌群差异性,并引发代谢紊乱。肠道菌群结构、血清代谢水平和生理健康三者相互作用、密切相关。
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