【摘 要】
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结直肠癌(CRC)是胃肠道恶性肿瘤,其发病率居全球各类恶性肿瘤第三位,死亡率居第四位。发生转移的结直肠癌平均5年生存率低于10%,但如果能在早期检测到癌症,其生存率可达到90%,因此早期筛查是防治结直肠癌的重要举措。但是现有的结直肠癌早期筛查方法因为受限于侵入性和低灵敏度,在普通人群中的接受度不高。因此开发非侵入性早期筛查检测技术可能是结直肠癌早期筛查有潜力的替代方案。目前以游离DNA(cell-
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结直肠癌(CRC)是胃肠道恶性肿瘤,其发病率居全球各类恶性肿瘤第三位,死亡率居第四位。发生转移的结直肠癌平均5年生存率低于10%,但如果能在早期检测到癌症,其生存率可达到90%,因此早期筛查是防治结直肠癌的重要举措。但是现有的结直肠癌早期筛查方法因为受限于侵入性和低灵敏度,在普通人群中的接受度不高。因此开发非侵入性早期筛查检测技术可能是结直肠癌早期筛查有潜力的替代方案。目前以游离DNA(cell-free DNA)进行液体活检的结直肠癌早期筛查方法是该领域研究的热点,其相比于现有的方法具有一些明显的优势,如微创、可实时监测、不受瘤内异质性影响等。DNA甲基化在控制基因活性和细胞核结构中起关键作用,是可以调节基因表达的一系列表观遗传修饰之一。在肿瘤细胞中,某些抑癌基因的启动子区或者是第一个外显子区通常会成为鸟嘌呤和胞嘧啶的富集区,即Cp G岛,如果该抑癌基因的Cp G岛发生过甲基化,其基因的表达就会被抑制,从而导致肿瘤发生。异常DNA甲基化和肿瘤的发生、发展有着密切的关系,检测DNA甲基化改变也为癌症的诊断和治疗提供了一个新的途径。研究表明,循环肿瘤DNA(ct DNA)甲基化标志物在癌症早筛、早诊以及预后监测等方面具有巨大的应用前景。本论文利用重亚硫酸盐转化技术和多引物探针实时荧光定量PCR技术,对检测游离DNA甲基化水平的精准度和检测效率进行探索和优化。为研究结直肠癌中DNA的异常甲基化,本论文利用基因芯片测序技术,分析在结直肠癌样本和健康样本间具有甲基化差异的目的基因,发现SDC2、BMP3、NDRG4基因存在甲基化差异,随后通过实时荧光定量PCR技术检测CRC患者(p=65)和健康人(p=27)的血浆游离DNA中的目的基因甲基化水平。研究分析了CRC患者血浆游离DNA中目的基因SDC2、BMP3、NDRG4基因的甲基化水平与肿瘤分期、年龄、性别的相关性。结果显示,目的基因的甲基化水平与肿瘤分期和年龄有显著相关性。进一步构建了诊断模型,通过绘制ROC曲线评估了SDC2、BMP3、NDRG4基因作为CRC早期筛查生物标志物的早期筛查可行性。经分析SDC2基因是三个基因中最优的早期筛查靶标。综上所述,本研究对游离DNA甲基化检测技术进行探索优化,达到了提高检测准确度,降低检测成本的目标。我们利用甲基化检测技术对CRC患者和健康个体的血液样本进行研究,通过差异甲基化分析和相关性分析得到CRC中目的基因甲基化的变化规律,并且初步筛选出适用于中国人群的CRC早期筛查靶标。这为阐明CRC异常甲基化的机制提供实验和理论基础,也为CRC早期筛查技术优化提供了实验基础。
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