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NK细胞作为机体固有免疫系统的一类重要的效应细胞，能在有效的识别和清除肿瘤细胞及病毒感染细胞的同时，使机体的正常状态的细胞免受其毒性作用。对其靶细胞的精确的识别是NK细胞在体内执行其生物学功能的基础。NK细胞识别其靶细胞是靠细胞膜表面的一系列的受体来实现的，这些受体包括活化性受体、抑制性受体以及粘附分子等。这些受体与相关配体的相互作用共同决定了NK细胞发挥何种生物学功能。对这些受体分子的研究对揭示NK细胞的生理作用及这种作用的效应机制无疑有重要的意义。
近来TIGIT被证明是表达在NK细胞以及一些T细胞亚类上的一种新的抑制性受体，它的生理性配体是PVR和Nectin-2。TIGIT在结合了配体后可以抑制NK细胞和T细胞的活性。应用基因敲除小鼠的研究还发现，TIGIT的缺失使得小鼠更容易诱发自身免疫性疾病，提示我们生理状态下TIGIT的抑制性功能对保护机体免受自身免疫性疾病可能有重要功能。然而，我们对NK细胞和T细胞中TIGIT如何介导其抑制性的活性尚不清楚，对TIGIT所介导的抑制性信号通路的分子机制的研究会加深我们对它的生理性功能的认识。
在本文中，我们以NK细胞作为研究模型，初步揭示了TIGIT所介导的抑制性信号通路的分子机制。实验结果显示TIGIT/PVR的结合可以破坏NK细胞中毒性颗粒的极化从而导致其对靶细胞杀伤功能的缺失。TIGIT是定位在细胞膜上的单次跨膜蛋白。它的胞外部分主要是一个免疫球蛋白结构域，负责与配体的识别和结合作用;胞内段部分由80个氨基酸组成，其中包含一个ITT-like结构域和一个经典的ITIM结构域，负责抑制性信号的传递。本文主要研究TIGIT胞内段如何介导抑制性信号的传导。当TIGIT结合了配体PVR后，胞内的ITT-like结构域中的第225位的酪氨酸会发生磷酸化并且募集细胞质接头蛋白Grb2并在其辅助下募集肌醇类磷酸酶SHIP1;ITIM结构域中的第231位酪氨酸也会发生磷酸化并且参与募集蛋白磷酸酶SHP2。这两个结构域协同作用从而负调控下游的PI3K和MAPK信号通路中重要效应分子如Akt、MEK和Erk等的磷酸化水平并最终导致NK细胞毒性功能的下调。我们还利用酪氨酸突变体实验证实了在该抑制性通路中ITT-like结构域起主要的作用，而经典的ITIM结构域只是起相对比较弱的辅助作用。我们同时发现即使胞内段仅有的两个酪氨酸都突变以后，TIGIT仍然存在一定的抑制活性。这一有意思的现象提示我们TIGIT可能存在另外的不依赖于酪氨酸的抑制性信号通路，这有待接下来进一步的探索。总之，通过本文的研究，我们对TIGIT在NK细胞中介导的抑制性信号通路有了初步的认识，为后续的，TIGIT与某些自身免疫性疾病的相关性的研究提供了分子生物学基础。