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已有的研究发现,口服给药后多晶型药物的晶型差异会导致其药代动力学和生物利用度差异,当给药途径由口服改为其它方式时这种差异会有什么样的变化,迄今为止尚没有相关的研究报导,而针对此问题的研究对于优化多晶型药物的剂型设计和给药途径都具有一定的指导意义。本文以两种晶型尼莫地平为模型药物,考察了比格犬口服与直肠给药后的药代动力学和生物利用度。用重结晶法制备了H和L晶型尼莫地平,用差示扫描量热法(DSC)和X-射线衍射法(XRD)对其进行了晶型确认;用高效液相色谱法(HPLC法)建立了血浆中尼莫地平的检测方法。口服给药后,H晶型尼莫地平的Cmax为149.06±64.13 ng/ml,L晶型尼莫地平的Cmax为194.37±50.42 ng/ml;H晶型尼莫地平的AUC0-24h为972.23±440.41ng/m L*h,L晶型尼莫地平的AUC0-24h为887.89±227.64 ng/m L*h;直肠给药后,H晶型尼莫地平的Cmax为4.51±0.67 ng/ml,L晶型尼莫地平的Cmax为40.74±12.81ng/ml;H晶型尼莫地平的AUC0-24h为57.53±5.67 ng/m L*h,L晶型尼莫地平的AUC0-24h为508.13±200.56 ng/mL*h;与口服给药相比,直肠给药后两种晶型尼莫地平的Cmax和AUC0-24h吸收均有所降低,但降低的幅度不同。口服给药时,H晶型尼莫地平的Cmax与L晶型尼莫地平的比值为0.77,改为直肠给药后比值为0.11;口服给药时,H晶型尼莫地平的AUC0-24h与L晶型尼莫地平的比值为1.09,改为直肠给药后比值为0.11;给药途径的变化会改变多晶型药物的晶型差异所引起的药代动力学差异。研究发现:直肠内灌注一定量液体会增加尼莫地平经直肠的吸收,灌注pH=7.80的缓冲液与pH=3.69的缓冲液相比,前者对H晶型尼莫地平吸收的增加比例是后者的1.87倍,对L晶型尼莫地平吸收增加的比例是后者的0.94倍。这一发现对于直肠栓剂的配方改进具有一定的指导意义。此外,L晶型尼莫地平的粒径由125~150μm降低至9.56±0.05μm时,以120 mg的剂量经直肠给药后的Cmax值由40.74±12.81 ng/mL提高到54.66±6.89 ng/m L,AUC0-24h却由887.89±227.64 ng/mL*h降低到178.64±47.44 ng/m L*h。表明尼莫地平微粉虽然可以有较高的初始吸收,但是生物利用度却较低。本文的研究方案和结果对于多尼莫地平以及其它多晶型药物的剂型设计和给药途径的选择都具有一定的参考价值。