很多创新药物存在晶体形态差、溶解度低、吸湿性强等理化性质差的难题,通过形成冻干混晶、制备溶剂化物与共晶(盐)等多组分晶体往往能找到解决方案。但是由于多种组分间相互作用的复杂性,多组分晶体的筛选、设计以及制备过程无规律可循,难以指导实际应用。本研究选取了4种典型模型药物,探讨了结晶工艺操作参数、溶剂性质、配体结构等对多组分晶体结构和性质的影响,旨在揭示多组分晶体的分子组装规律,提出多组分晶体筛选和结晶控制的方案。冻干粉针是常见的药物多组分晶体混合物,但是普遍存在浓度高、共晶点低且难以冻干的难题,其关键问题在于预冻过程中各组分的结晶难控制而形成难以干燥的致密玻璃态。本论文选取难以冻干的典型药物奥拉西坦为模型,基于热力学和晶体结构研究,结合过程热分析和显微分析,揭示了溶液玻璃态的形成是过饱和度过大导致。开发了一种变温预冻可控结晶技术,通过控制成核,使各组分形成具有升华孔道的多组分混合晶体,解决了多组分晶体药物的冻干难题。溶剂化物是普遍存在的药物多组分晶体,但溶剂化物的形成与转化规律以及应用尚不清晰。本论文选取固体形态差的手性药物奥贝胆酸为模型药物,首先通过控制溶剂、温度等条件得到两种新的溶剂化物;然后研究了两种溶剂化物的形成及转化规律和脱溶剂机理,S-I型晶体包含两种形式的溶剂,存在两段脱溶剂,S-II型为通道型溶剂化物;此外,通过同构型溶剂化物确定了奥贝胆酸的单晶结构和绝对构型;开发了一种通过溶剂化物脱溶剂制备块状无定型产品的技术。药物共晶(盐)能有效改善药物的物理化学性质,但是目前的筛选研究大多具有随机性。本文选取拉莫三嗪和加巴喷丁为模型药物,结合固态研磨和溶液结晶的方法,筛选得到了多种新的拉莫三嗪共晶和加巴喷丁药物共晶(盐)。研究发现,拉莫三嗪可以和同分异构体的联吡啶配体形成不同配比的共晶,空间位阻会影响超分子组装过程和共晶性质;加巴喷丁与二元羧酸同系物配体形成共晶具有一定的奇偶性。在开发加巴喷丁多组分晶体的过程中,实验发现对于碳原子处在同一平面、碳链的构象扭转弱的乙二酸和富马酸配体,加巴喷丁分子可以与它们形成多种超分子合成子,形成多配比盐、盐的多晶型及盐的水合物。拉莫三嗪和加巴喷丁多组分晶体的制备过程研究和晶体结构分析发现,超分子合成子在不同条件下的稳定性不同是各多组分晶体形成和转化的根本原因。以上研究为药物多组分晶体产品的开发和优化提供了理论基础和技术支撑。