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研究背景:近年来全球精神类疾病所占比重日益加大,人们的身心健康受到严重危害。抑郁症就是其中一类常见的精神疾病。我国抑郁症的发病率居高不下,并且呈现出逐年上升的趋势。目前有研究报道抑郁症的发病机制主要集中在以下方面:1)大脑相关组织形态的变化;2)单胺类神经递质及其受体的变化;3)下丘脑-垂体-肾上腺(Hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)轴功能失调的变化.;4)神经突触可塑性的变化;5)神经发生(Neurogenesis)变化。虽然关于抑郁的研究报道有很多,但是现在抑郁症发病的病理与分子机制还没有完全被阐述清楚,对抑郁症的科学研究任重而道远。泛素羧基端水解酶L1(UCHLl)属泛素羧基水解酶家族,是脑中含量最丰富的可溶性蛋白之一,并在多种神经退行性疾病中发挥重要作用。有文献表明UCHL1参与神经元突触可塑性的调控,但是UCHL1是否直接参与抑郁发生未见报道,本课题针对UCHL1是否直接参与调控抑郁的发生及相关机制方面进行了深入的研究。实验目的:1.研究探索UCHL1是否参与调控慢性束缚应激(CRS)引起的抑郁样行为。2.研究探索UCHL1参与调控CRS引起的抑郁样行为的相关机制。实验方法、结果:1.通过慢性束缚应激(CRS)诱导小鼠抑郁样行为,检测各个脑区中UCHL1蛋白表达含量变化和mRNA含量变化。结果发现与对照组相比,在腹侧海马(VH)中,UCHL1的蛋白表达含量及mRNA水平显著降低。2.通过腹腔注射UCHL1活性抑制剂和VH脑区定位注射UCHL1干扰慢病毒,并检测小鼠抑郁相关行为学表现。本课题采用的焦虑抑郁模型行为学检测包括旷场(Open Field Test,OFT)、蔗糖偏好(Sucrose Preference Test,SPT)、悬尾(Tail Suspension Test,STS)以及强迫游泳(Forced Swim Test,FST)。结果发现抑制UCHL1活性或者干扰UCHL1后小鼠与正常WT小鼠相比表现出了明显的抑郁样行为。3.通过脑立体定位在VH脑区注射过表达UCHL1的腺相关病毒,随后给予CRS应激,并检测小鼠抑郁模型相关行为学表现。结果发现UCHL1过表达可以明显逆转与缓和CRS导致的小鼠相关抑郁样行为表现。4.通过溴脱氧尿嘧啶核苷(BrdU)免疫组织荧光染色,检测和统计小鼠腹侧海马神经元发生与存活的数量。发现过表达UCHL1可以挽救抑郁导致小鼠神经元发生和存活的减少。5.通过高尔基染色,检测和统计小鼠腹侧海马脑区神经元树突棘的密度变化。发现过表达UCHL1可以逆转抑郁导致小鼠神经元树突棘密度的减少。结论:我们发现腹侧海马中UCHL1参与调控抑郁样行为的发生,可能通过其调控腹侧海马神经发生和存活,以及神经元树突棘数量发挥作用。