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研究背景：Brugada综合征(Brugada syndrom, BrS)是一种心电活动紊乱的遗传性疾病,好发于心脏结构正常的男性青年人,是年轻人群发生心源性猝死的主要原因之一。常以晕厥甚至猝死为首发症状,且发作无前兆；它在亚洲地区的发生率明显高于欧洲,故又称为“东南亚突发性原因不明夜间猝死综合症”。因此,如何有效的预防并进一步治疗BrS快速室性心律失常、心室颤动(室颤)甚至心脏猝死等恶性事件的发生迫在眉睫。目前,多数学者认为,瞬间外向钾电流(transient outward potassium current, Ito)介导的2相折返是BrS心律失常发生的主要机制。另外,L-型钙电流(ICa,L)也是其重要的离子基础。植入型心律转复除颤器(implantable cardioverter-defibrillator, ICD)是目前唯一公认的能预防BrS患者发生室性心动过速、室颤甚至猝死的有效手段。但ICD存在除颤阈值升高、误放电、价格昂贵等缺陷。所以,药物治疗BrS仍成为研究方向,尤其是具有心脏高选择性并能特异性阻断Ito的药物。西洛他唑是一种磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂,通常作为一种抗血小板聚集药物,临床上常用于慢性动脉闭塞。近年来,多项研究表明,西洛他唑还具有调脂、抑制血管内膜增生、预防PCI后血栓形成及再狭窄、抗心律失常等多方面效应。关于西洛他唑预防BrS快速心律失常发生的离子通道机制的研究结果存在争议。他汀类药物广泛的应用于心血管病,它具有多效性作用,除了调脂作用外,还具有改善血管内皮功能、稳定并逆转动脉粥样硬化斑块、抗心律失常等作用,近年来其非调脂作用越来越多的受到临床医生的关注。本研究应用膜片钳全细胞记录技术,研究不同浓度的西洛他唑及氟伐他汀对大鼠右心室肌细胞Ito及ICa,L的影响。目的：观察西洛他唑、氟伐他汀对大鼠右心室肌细胞Ito及ICa,L的影响,探讨西洛他唑抑制BrS室性心律失常发生的离子通道机制,并初步了解氟伐他汀是否能预防BrS室性心律失常发生。方法：用胶原酶Ⅱ分离出大鼠右心室肌单细胞,采用全细胞膜片钳技术记录右心室肌细胞Ito及ICa,L。本实验包括两部分：(1)细胞离子通道的急性药理实验即灌流实验：细胞经正常细胞外液灌流5min,记录正常状态下离子通道电流为对照组,再予以西洛他唑灌流液2min,记录灌流药物后离子通道电流；(2)慢性药理实验即口服药物实验。其中,灌流实验中分为四组：1μmol/L西洛他唑组、2μmol/L西洛他唑组、5μmol/L西洛他唑组、5μmol/L西洛他唑组,观察每组给药前及给药后Ito电流密度差异,并观察四组间用药前后Ito电流密度变化的差异；口服西洛他唑实验分为两组：空白组(CON组)及实验组(CILO组),其中实验组给予大鼠10mg/kg/d西洛他唑,共喂养4周,观察两组间ICa电流密度,L的差异。口服氟伐他汀实验分为两组：对照组(CON1组)及实验组(FVT组),其中实验组给予大鼠8mg/kg/d氟伐他汀,共喂养4周,观察两组间Ito电流密度的差异。结果：1、灌流实验结果(1)西洛他唑灌流液前后Ito电流密度的变化：①1μmol/L西洛他唑灌流液前后Ito电流密度变化：在大部分指令电压下,细胞灌流药物后Ito电流密度均低于灌流前,其中自指令电压0mV到最大+60mV差异存在显著统计学意义；②2μmol/L西洛他唑灌流液前后Ito电流密度变化：在大部分指令电压,细胞灌流药物后Ito电流密度均低于灌流前,其中自指令电压+30mV到最大+60mV差异存在统计学意义；③5μmo1/L西洛他唑灌流液前后Ito电流密度变化：在大部分指令电压下,细胞灌流药物后Ito电流密度均低于灌流前,其中自指令电压0mV到最大+60mV差异存在统计‘学意义；④50μmol/L西洛他唑灌流液i订后Ito电流密度变化：在大部分指令电压下,细胞灌流药物后Ito电流密度均低于灌流前,其中自指令电压+20mV到最大+60mV差异存在统计学意义；(2)四组间西洛他唑灌流液灌流后Ito电流密度溅少率比较：在各指令电压下时,采用单因素方差分析比较四组不同浓度西洛他唑灌流液灌流细胞后[to电流密度溅少率,四组间无区别,差异无统计学意义(P>0.05)。另外,在+60mV下各浓度西洛他唑使Ito电流密度下降幅度均在60%左右。2、口服药物实验结果(1)口服西洛他唑前后ICa，L电流密度的变化：在自指电压-50mV到最大+60mV,CILO组ICa,L电流密度较CON组无明显变化,差异无统计学意义(P>0.05)。(2)口服氟伐他汀缓释片前后细胞Ito电流密度的变化：在自指令电压-50mV到最大+60mV,FVT组较对照组Ito电流密度无明显变化,差异无统计学意义(P>0.05)。结论：1.1μmol/L.2μmol/L.5μmol/L.50μmol/L西洛他唑灌流液直接作用于大鼠右心室肌细胞,均能明显的抑制Ito,但西洛他唑1～50μmol/L范围内对Ito的抑制程度没有差异,提示西洛他唑对心室Ito的抑制是对离子通道“全或无”的直接效应,与药物剂量/浓度无关；2、口服西洛他唑对大鼠右心室肌细胞ICa,L影响不明显；3、口服氟伐他汀对大鼠右心室肌细胞Ito影响不明显。