从脾胃论治冠心病稳定型心绞痛的临床研究研究背景冠心病是临床上常见多发的慢性全身性疾病。属中医“胸痹”“心痛”范畴，为本虚标实之证。流行病学的研究结果表明，冠心病本虚以脏气虚损，气阴不足为主，标实以气滞瘀血及痰瘀互阻为著。中医认为脾胃为后天之本，气血生化之源，亦为“生痰之源”，因此脾胃功能失调与胸痹的发生发展有着密切关系。研究通过调理脾胃与活血化瘀法随机双盲平行对照和调脾化瘀、调理脾胃及活血化瘀法随机双盲平等对照两项临床试验，观察调脾胃与调脾化瘀法治疗冠心病稳定型心绞痛的临床疗效，探讨进一步提高冠心病中医疗效的方法。临床试验一调理脾胃与活血化瘀法随机双盲平行对照1研究对象1．1病例来源望京医院门诊诊断为冠心病稳定型心绞痛的病例60例。1．2诊断标准1．2．1西医诊断标准采用1999年ACC／AHA“慢性稳定型心绞痛诊疗指南”中心绞痛定义标准及心绞痛分级(Ⅰ-Ⅲ级)的诊断标准。1．2．2中医诊断标准采用“中华人民共和国中医药行业标准中医病证疗效诊断标准”中“胸痹心痛诊断依据”。1．2．3中医辨证分型标准采用中国中西医结合学会心血管学会1990年10月修订“冠心病中医辨证标准”。1.3纳入标准40岁≤年龄≤70岁，符合下述条件之一者：①冠状动脉造影证实病变冠状动脉支狭窄≥50％；②有明确心肌梗死，病史在3个月以上；③同时具备以下二项条件：◆符合“1999年ACC／AHA联合议定的“慢性稳定型心绞痛诊疗指南”中心绞痛的定义标准、符合1999年ACC／AHA“慢性稳定型心绞痛诊疗指南”中稳定劳力型心绞痛(Ⅰ-Ⅲ级)的诊断标准；◆心电图或运动试验有任何一项支持心肌缺血诊断。1．4排除标准①急性心肌梗死、自发性心绞痛、心脏神经症、甲亢、颈椎病、胆心综合征、胃及食管反流等所致胸痛；②高血压患者经药物治疗后血压仍高者(收缩压≥180mmHg，舒张压≥100mmHg)、心肺功能不全、伴血流动力学障碍的严重心律失常、肝肾造血系统等严重原发性疾病、精神疾病；③妊娠或哺乳期女性。1．5剔除和中止试验标准1．5．1剔除标准①与试验药物疗效无关的其他原因，导致受试者不能按规定服药；②因合用其他药物，导致临床不良反应。1.5．2中止试验标准①确认由试验药物导致不良事件者；②由于疗效原因受试者不愿继续参加试验的情况；③试验期间病情恶化，需采取其他措施者。2研究方法2．1分组方法采用区组随机(每个区组10例)与双盲(分组与用药情况盲研究者及患者)方法，将符合纳入标准，签署知情同意书，并顺序入组的患者分为调脾胃组与活血化瘀组各30例。2．2用药方法调脾胃组给予调脾益心方(五味异功散与丹参饮加减化裁)，活血化瘀组给予血府逐瘀汤，由望京医院药剂科统一配制，煎成汤剂，一次1袋(250ml)，早晚各一次，4周为用药终点。2．3观察指标2．3．1疗效指标①患者自觉症状：观察主要症状分数及症状积分的变化；②心电图：观察心电图结果及ST段下移量的变化；③平板运动负荷试验：观察平板运动负荷试验结果及具体各项指标(如诱发阳性结果的时间、最大ST下移量、最大负荷量等)的变化。2．3．2危险因素指标血压、血脂及空腹血糖。2．3．3安全性指标血常规、尿常规、肝功能、肾功能、临床不良事件。2．4观察方法分别在用药前后，观察患者自觉症状积分，对心电图、平板运动负荷试验、血脂、血糖、血常规、尿常规、肝功能、肾功能进行检测。2．5疗效评价标准2．5．1患者自觉症状采用2002年5月国家药品监督管理局《中药新药临床研究指导原则——中药新药治疗冠心病心绞痛的临床研究指导原则》的标准，对患者自觉症状的改善情况进行评价。2．5．2心电图参照1979年中西医结合治疗冠心病心绞痛、心律失常座谈会《冠心病心绞痛及心电图疗效判定标准》。2．5．3平板运动负荷试验参照1994年国家中医药管理局《中医内科急症诊疗规范》中的《胸痹心痛(冠心病心绞痛)急症诊疗规范》。2．6揭盲方法采用二次揭盲，一级盲底为组别，二级盲底为用药情况。2．7统计方法应用SPSS13．0统计软件处理数据。计量资料数据用均值±标准差(x±SD)表示。符合正态分布的计量资料采用T检验和单因素方差分析(不符合正态分布数据采用了非参检验)：计数资料采用χ~2检验，对于多次重复测量设计的计量资料数据，采用重复测量设计的方差分析；对于基线不一致的数据比较，采用协方差分析。3研究结果3．1一般资料分布情况60例纳入病例中，男24例，女36例，年龄平均为58．73±7．60岁。在性别、年龄、病程、合并症、自觉症状积分、心电图、平板运动负荷试验、冠心病危险因素及安全性指标等方面，经统计学分析两组间均无显著差异。脾虚证表现者在两组各有8例；具有血瘀、痰浊、气虚证表现的病例在调脾胃组分别是24例、9例、20例，活血化瘀组分别是23例、7例、17例，两组间分布较均衡。3．2患者自觉症状疗效调脾胃组与活血化瘀组在用药后主要症状积分有效率分别为70．00％和66．67％，症状总积分有效率分别为73．33％和66．67％，两组自身前后对比均有显著差异，调脾胃组有优于活血化瘀组的趋势，两组间无显著差异。3．3心电图疗效调脾胃组和活血化瘀组心电图总有效率分别为63．64％和80．0％，活血化瘀组有优于调脾胃组的趋势，但两组间无显著差异。3．4平板运动负荷试验疗效调脾胃组和活血化瘀组平板运动负荷试验总有效率分别为56．0％和51．9％，活血化瘀组有优于调脾胃组的趋势，但两组间无显著差异。在各单项指标中，诱发阳性结果时间、最大ST出现时间等心肌缺血性指标以及运动终止时间、最大运动量、最大运动负荷等运动耐量指标方面活血化瘀组都有优于调脾胃组的趋势(见表1)。3．5其他指标3．5．1危险因素指标血压、血脂、血糖等冠心病危险因素指标用药前后，两组自身对比，均无显著差异。3．5．2安全性指标血常规、尿常规、肝功能、肾功能用药前后，两组自身对比，均无显著差异，并且各项指标均在正常范围内。3．6不良反应调脾胃组出现可认定的不良反应有2项，活血化瘀组有11项不良反应，两组的不良反应多集中于消化系统，调脾胃组不良反应有偏“燥热”的倾向如便秘，而活血化瘀组有偏“寒湿”的倾向，如便溏。临床试验二调脾化瘀、调理脾胃与活血化瘀法随机双盲平行对照1研究对象1．1病例来源望京医院门诊诊断为冠心病稳定型心绞痛的病例共48例。1．2诊断标准(同临床试验一)1．3纳入标准(同临床试验一)1．4排除标准(同临床试验一)1．5剔除和中止试验标准(同临床试验一)2研究方法2．1分组方法采用区组随机(每个区组6例)与双盲(分组与用药情况盲研究者与患者)方法，将符合纳入标准，签署知情同意书，并顺序入组的患者(48例)分为调脾胃组、活血化瘀组与调脾化瘀组各16例。2．2用药方法调脾胃组给予调脾益心方(同临床试验一)，活血化瘀组给予血府逐瘀汤，调脾化瘀组给予调脾化瘀方(调脾益心方与血府逐瘀汤加减化裁)，由首创大地药业有限公司统一配制封装。一次1袋，早晚各一次，8周为用药终点。2．3观察指标①疗效指标、危险因素指标、安全性指标均同临床试验一。②生存质量的评定：采用世界卫生组织WHOQOL-SF36量表进行生存质量测评。2．4观察方法用药前后，分别对患者自觉症状、心电图、运动平板、血脂、血糖、血常规、尿常规、肝功能、肾功能进行观察及检测，并对生存质量量表(WHOQOL-SF36)进行评分。在用药1、2、4周末分别对患者自觉症状进行动态观察。2．5疗效评价标准①患者自觉症状、心电图、平板运动负荷试验疗效标准均同临床试验一。②生存质量的评定：依据治疗前后生存质量积分的变化分析其意义，积分越高，生存质量越好。2．6揭盲方法(同临床试验一)2．7统计方法(同临床试验一)3研究结果3．1一般资料分布情况48例纳入病例中，男13例、女35例，年龄平均为54．27±7．99岁。在性别、年龄、病程、合并症、自觉症状积分、心电图、平板运动负荷试验、冠心病危险因素及安全性指标等方面，经统计学分析三组间无显著差异。脾虚证表现者在三组分别是6例(调脾胃组)，5例(活血化瘀组)，9例(调脾化瘀组)。具有血瘀、痰浊、气虚证表现的病例在调脾胃组分别是14例、8例、11例，活血化瘀组分别是8例、8例、9例，调脾化瘀组分别是10例、12例、10例，三组间分布较均衡。3．2患者自觉症状疗效调脾胃、活血化瘀、调脾化瘀三组主要症状积分有效率分别为87．5％、87．5％和75．0％，症状总积分有效率分别为68．8％、87．5％和62．5％，三组间无显著差异。胸痛单项症状积分减少率分别是68．38％、58．40％和73．01％，调脾化瘀组有优于其他两组的趋势，但无显著差异；在气短及神疲乏力两项非特异性指标上，调脾胃组有优于其他两组的趋势(调脾胃组该症状分数减少率分别是66％和51％，其他两组分别是62％、43％和34％、2.5％)，但无显著差异。3．3心电图疗效调脾胃、活血化瘀、调脾化瘀三组心电图总有效率分别为40％、75％、60％，活血化瘀组有优于其他两组的趋势，调脾化瘀组次之，但三组间无显著差异。3．4平板运动负荷试验疗效调脾胃、活血化瘀和调脾化瘀组平板运动负荷试验总有效率分别为73．3％，66．7％，81．3％，调脾化瘀组有优于其他两组的趋势，但三组间无显著差异。在各单项指标中，诱发阳性结果时间、最大ST出现时间等心肌缺血性指标改善方面，活血化瘀组有优于其他两组的趋势；在运动终止时间、最大运动量及最大运动负荷等运动耐量指标，调脾化瘀组有优于其他两组的趋势(见表2)。3．5生存质量SF-36生存质量量表中共有11项测评指标，48例总体在用药前后比较有显著差异。调脾胃、活血化瘀和调脾化瘀各组自身前后对比，有显著差异的指标数分别是7项、2项和5项。说明调脾胃组有优于其他两组的趋势，但三组间无显著差异。3．6其他指标3．6．1危险因素指标血压、血脂、血糖等冠心病危险因素指标用药前后，两组自身对比，均无显著差异。3．6．2安全性指标血常规、尿常规、肝功能、肾功能用药前后，两组自身对比，均无显著差异，并且各项指标均在正常范围内3．7不良反应调脾胃组不良反应2例，为咽痛和便干；活血化瘀组有4例，为心悸和便溏;调脾化瘀组有3例，为口干、燥热。3．8疗程与疗效的关系在8周用药期间对疗效进行动态观察，结果随用药时间延长，各组胸痛程度、症状总积分等指标持续改善。在每一观测时点，三组指标无显著差异(下图)。3．9剂型与疗效的关系服用调脾益心方和血府逐瘀汤药物的患者中，所服药物为汤剂者共60例，所服药物为颗粒剂者共32例，比较二者用药4周后患者症状总积分及症状总积分下降值，汤剂疗效均优于颗粒剂。比较汤剂用药4周和颗粒剂用药8周疗效，结果汤剂仍优于颗粒剂，两者均有显著差异。结论1活血化瘀法在改善心电图及平板运动负荷试验心肌缺血性指标方面具有优势。2与活血化瘀相比，调脾胃法在改善临床症状，尤其在改善非特异性指标及生存质量测评指标上具有优势。3调脾化瘀法在缓解胸痛及改善平板运动负荷试验耐量指标上最具优势。4疗程与疗效成正比，用药8周时疗效仍在增加，提示8周后疗效可能继续增加。5与颗粒制剂相比，汤剂具有疗效更快，作用更强的特点。6研究结果提示，合理进行方剂配伍，兼顾冠心病主要症状、全身情况、心肌缺血及运动耐量等多指标的全面改善，对于提高冠心病中医药治疗水平，提高患者生存质量具有重要意义。