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目的:颅内外动脉粥样硬化性狭窄是缺血性脑卒中的主要前驱病变和病因,其在高血压患者中发病率显著高于一般人群,遗传因素在其发生过程中起到重要作用。全基因组关联研究(GWAS)发现了多个与大动脉粥样硬化性脑卒中相关的基因,我们前期工作也发现了多种颅内外动脉狭窄特异的危险因素,包括磷脂酶A2(Lp-pla2),同型半胱氨酸(Hcy)和臂踝脉搏波传导速度(baPWV)。但是,这些GWAS阳性位点以及危险因素相关基因,是否可以影响脑卒中早期病变-颅内外动脉狭窄的形成尚未得到阐明。本研究拟在无卒中史高血压患者中,评估无症状颅内外动脉狭窄与GWAS脑卒中相关基因,及ATP2B1,MTHFR,PLA2G7基因的相关性,并寻找相关临床标记物,以期发现无症状颅内外动脉狭窄特异的遗传标志和临床标记,以利于高危人群的早期识别和个体化诊疗。方法:从上海市闵行区莘庄社区卫生服务中心高血压管理人群中,选取50岁以上无卒中史的原发性高血压患者共951名。受试者完成了主动脉至侧脑室水平CTA检查(狭窄血管部位、数目、狭窄程度),血尿实验室检查,血压测量和一般资料的收集。狭窄程度分为无狭窄、轻度(1-29%)、中度(30-69%)和重度(70-100%)。受试者按照狭窄血管位置分为无狭窄、单纯颅内狭窄、单纯颅外狭窄和颅内外共存狭窄4组。对全血标本提取DNA,对ATP2B1,MTHFR,PLA2G7,ABO,9p21,PDE4D,PTCSC3等相关基因多态性位点进行分型。选取临床资料完备的受试者899名分析所选位点与颅内外颅内动脉狭窄是否存在、狭窄病变数目和狭窄程度的关系,探究尿白蛋白肌酐比与颅内动脉狭窄的关联。结果:第一部分:无症状颅内外狭窄特异危险因素相关基因的研究:无狭窄、单纯颅内、颅外和颅内外共存狭窄所占比分别为46.7%,22.0%,15.4%和15.9%。狭窄血管多分布在颈内动脉颅内段。狭窄组的各心血管病危险因素与无狭窄组存在显著差异,且以共存狭窄组为著。在纳入的27个相关位点中,p值经过Bonferroni校正后,仅ATP2B1基因rs17249754和rs1401982两个位点在显性和加性模型中显著与颅内外共存狭窄相关(显性p均<0.001),在校正年龄、性别、血压、血脂、糖尿病、吸烟史和心血管病家族史后仍存在(显性OR=0.42(0.27-0.66),p=0.0001和OR=0.46(0.29-0.71),p=0.0004)。两个位点还与更严重的狭窄程度、更多的狭窄病变显著相关。第二部分:大动脉粥样硬化性卒中易感基因与无症状颅内外狭窄的关联研究:共纳入25个SNP,经过其他心血管病危险因素校正的结果显示位于9p21的rs1333047,rs1333049和rs2383207,PDE4D的rs702553和rs918592,HDAC9的rs2107595,GALNT10的rs2081015与颅内和(或)颅外狭窄显著相关。这些关联在Bonferroni校正后不再显著。根据既往研究设计的简单和加权遗传评分与颅内外动脉狭窄无显著关联。第三部分:尿白蛋白肌酐比(ACR)与无症状颅内动脉狭窄的关联研究:纳入了889名受试者,颅内动脉狭窄发病率ACR水平的中位值和四分位值为27.2[15.7-50.9]mg/g,且颅内动脉狭窄组明显高于无颅内狭窄组。ACR每增加一倍,颅内动脉狭窄风险增加11%(95%CI 1-1.23,p=0.044)。ACR≥30mg/g者颅内动脉狭窄风险增加65%(95%CI 1.21-2.27,p=0.002),且与更多狭窄病变和更严重狭窄程度相关。亚组分析显示此关联在≥65岁,男性和无糖尿病患者中显著。结论:ATP2B1基因的rs17249754和rs1401982位点与无症状颅内外共存狭窄显著相关,位于9p21、PDE4D、HDAC9和GALNT10的相关位点可能和颅内外狭窄相关,未来研究应着重阐明致病机理并在更大范围人群中验证。ACR≥30mg/g与无症状颅内动脉狭窄显著相关,早期检测ACR有助于颅内动脉狭窄的防治。