肿瘤是严重危害人类生命和生活的重大疾病之一。化疗是目前治疗或减缓肿瘤生长的主要方法。然而大多数传统的小分子抗肿瘤药物因选择性差、毒副作用强、易引发多药耐药性等缺点严重影响了临床疗效。另一方面,大分子药物(例如,蛋白质或基因)相比目前的小分子抗癌药物由于其强效和特异性而引起人们巨大的兴趣。但是,这些大分子药物的细胞内递送却是一个巨大的挑战。发展具有高选择性、新的作用机制和作用靶点、不易引起多药耐药性的新型抗肿瘤药物已成为迫切需要解决的问题。在这方面,药物递送系统(DDS)一直在探索之中,以解决这些药物治疗所面临的困境。在过去几十年中,新开发的许多生物材料由于其在各种领域具有的潜在用途而引起了人们极大的兴趣,包括在医学,生物学,化学和组织工程等领域。迄今为止,这些生物材料已经在癌症治疗领域产生了显著的影响。在抗癌药物递送中,以穿膜肽(CPPs)为代表的阳离子多肽因它们独特的作用机制以及在肿瘤治疗中表现出的巨大前景而受到广泛关注。本论文分别以穿膜肽TAT和抗菌肽CAMEL为模板,通过对其结构进行再设计,使其能够更加高效运输小分子药物CPT或基因治疗药物,并对它们在肿瘤治疗中的应用进行了尝试与探索。1.TAT-CPT共轭物的抗肿瘤活性研究。我们将穿膜肽TAT与传统抗肿瘤药物CPT缀合。一方面,与TAT结合后,CPT药物的水溶性得到提升,经修饰后的CPT在体内的稳定性增强;同时,CPT又能增加TAT的疏水性,可以增强TAT的穿膜活性,进而将更多CPT分子携带进入肿瘤细胞中。针对TAT中引入CPT的适合位点,以及连接键筛选,我们对TAT和CPT进行了不同方式的连接,如CPT与TAT不同位点的连接,以及变换不同的连接键(二硫键/酯键),在此基础上设计合成了一系列TAT共轭类似物,并对它们的穿膜活性和抗肿瘤效果进行了检测与评估,以探索TAT-CPT缀合物的最佳构建模式。实验结果表明,共轭物整体疏水性增强后,促使TAT携带较多CPT内化进入肿瘤细胞,药物浓度得到提升,与CPT相比抗肿瘤效果增强;而在连接子的酶解稳定性方面,酯键与二硫键相比更加稳定。2.SP7作为抗肿瘤基因药物递送载体的研究。CAMEL是一种同时具有抗革兰氏阳性和阴性细菌活性的杂合抗菌肽。研究证明CAMEL可以穿透细胞并作用于线粒体导致细胞死亡,表明CAMEL具有作为药物递送载体的潜能。SP,是一种含有11个氨基酸残基的神经肽,能够通过与速激肽-1(NK-1)受体特异性结合而迅速内化。而NK1受体在许多类型的癌症中高表达,比如乳腺癌、星形细胞瘤、胶质母细胞瘤等。因此,在本文中,我们将CAMEL与SP连接在一起而构建一种具有肿瘤靶向的嵌合肽SP7。并通过在其N末端连接十八烷酸,以期构建高效的基因运输载体。实验结果表明:CAMEL与SP7偶联十八烷酸后都能增强质粒的胞内输送能力;与CAMEL相比,18-SP7的穿膜活性对NK1受体高表达的细胞表现出选择性;18-SP7能够选择性的将基因运输到高表达NK1受体的细胞内。