目前用于癌症化疗的金属抗肿瘤药物主要是一些贵金属、重金属配合物,虽然有着广泛的应用,但是治疗的同时给患者带来了极大地痛苦。顺铂作为铂类抗癌药物的典型代表已经在临床使用了30多年,并依然占据着广阔的市场,但是它具有较强的神经毒性和肾毒性,而且细胞容易出现耐药性,因此探索新型金属配合物,尤其生物兼容性良好的金属抗肿瘤药物是具有重大的意义。急性早幼粒细胞白血病(Acute promyelocytic leukemia, APL)是血液系统最常见的恶性肿瘤之一,As2O3用于临床治疗APL已有许多成功的范例,并已成为临床治疗APL的最有效措施,但目前APL的病因以及药物作用机理尚不完全清楚。因此探讨该疾病发生的病因和研制有效的治疗药物对缓解病者的痛苦和增进人类的健康具有重要的意义。砷在体内主要通过甲基化作用进行代谢,砷的代谢化产物对治疗恶性肿瘤的作用被许多研究者忽略。研究As2O3在重组白血病细胞系中的代谢途径、调控因素以及砷代谢产物对重组细胞系的作用,并以此为基础探讨As2O3的代谢产物治疗白血病的分子机制,将为全面研究砷治疗白血病的机制以及临床治疗白血病提供有益信息。本论文主要围绕本实验室设计合成的锌-四氮环配合物以及三价砷展开以下几项工作：●第一章,回顾抗肿瘤药物发展,取得的成就及存在的问题,重点讨论了金属抗肿瘤药物的相关研究现状,砷的毒性、生物代谢以及在治疗白血病方面取得的进展,同时还介绍了药物作用机理及药物引发细胞凋亡的相关实验方法。●第二章,主要研究了锌-四氮环配合物的抗肿瘤活性及细胞作用机理,包括细胞毒活性、细胞形态、细胞凋亡等。该配合物在体外具有良好的DNA识别和切割能力,体外细胞毒活性实验表明其具有较强的抗肿瘤活性,与经典的顺铂相比该配合物对于Hela细胞、MCF-7细胞具有较低的IC50值。此外通过实验进一步研究配合物诱导细胞凋亡机制,发现在较低浓度下就能引起细胞凋亡特有的现象,包括细胞核固缩、破碎,PS外翻、细胞膜破损等。在此基础上还进一步证明了其以一种不同于顺铂的方式诱导Hela细胞凋亡,即非caspase3机制。由于此类配合物对肿瘤细胞的作用模式与顺铂不同,所以为解决目前经典铂类药物耐药性问题打开了新的思路。目前的金属抗肿瘤药物主要集中铂、金、钌等贵金属、重金属的领域,锌是人体的微量元素,广泛存在于生物体内,与DNA合成、细胞凋亡、基因表达、蛋白质的稳定性以及催化功能密切相关。锌配合物抗肿瘤活性的发现恰好填补了这方面的空白,因此探究该配合物与DNA以及肿瘤细胞的作用意义重大,可以克服目前一些药物的不足,有潜在的抗肿瘤应用价值。●第三章,本章以三价砷为研究对象,阐明As2O3代谢产物治疗白血病的分子机制为最终目标,开展了前期阶段的研究工作。已完成了HepG2、HL60及NB4细胞系的建立,重点以HepG2细胞为切入点,研究了三价砷的细胞毒性,以ICP-MS为检测手段,分析无机砷的细胞代谢；此外还构建了人砷甲基化酶的真核表达载体pEGFP-N1-AS3MT,实现了对HepG2细胞系的转染,并对转染后细胞内外砷形态进行了检测,为下一步建立稳定表达的HL60,NB4细胞系奠定了坚实的基础,从而研究砷代谢产物对重组NB4和HL60细胞系的诱导凋亡、分化和生长抑制的作用,结合相关细胞技术可研究As203治疗白血病的分子机制。虽然目前已发现转染前后细胞内砷耐受力的增强,但由于转染细胞量少、时间有限,还没能明确观察到砷的甲基化产物,还需要进一步的设计并优化实验。