目的研究经皮迷走神经耳支电刺激对药物难治性癫痫大鼠痫性发作的治疗效果并初步探讨其机制。方法采用氯化锂—匹鲁卡品腹腔注射的方法点燃Wistar雄性大鼠建立颞叶癫痫大鼠模型,在颞叶癫痫模型的基础上腹腔注射苯巴比妥钠(PB)诱导筛选药物难治性癫痫(RE)大鼠模型。通过观察记录不同干预后各组大鼠的痫性发作频率,断头取脑制作海马切片行Nissl和TUNEL染色观察各组海马神经元的形态学变化和损伤凋亡情况,进行比较经皮迷走神经耳支刺激(ta-VNS)和迷走神经刺激(VNS)对RE大鼠痫性发作的治疗效果。Western blot法检测ta-VNS组和对照组海马中线粒体凋亡相关蛋白Bax、Bcl-2和活性caspase-3的水平变化及差异程度,对其抗癫痫机制进行初步探讨。结果氯化锂—匹鲁卡品点燃、PB诱导筛选的方法成功建立了RE大鼠模型。ta-VNS组和VNS组中RE大鼠经相应刺激治疗4周后痫性发作次数分别减少72.0%和80.7%,两组与未经任何治疗的RE大鼠组均有显著性差异,ta-VNS组和VNS组之间差异无统计学意义;Nissl和TUNEL染色结果显示,ta-VNS组和VNS组大鼠海马神经元损伤较未经任何治疗的RE大鼠组轻,且ta-VNS组和VNS组之间差异无统计学意义。与未经任何治疗的RE大鼠组相比,ta-VNS组大鼠海马Bcl-2水平明显升高,而Bax和活性caspase-3的水平显著降低。结论氯化锂—匹鲁卡品点燃、PB诱导筛选法是建立RE大鼠模型的可靠方法。ta-VNS和VNS均可显著降低RE大鼠的癫痫发作次数、减轻海马神经元的损伤,且二者的效果接近,但是ta-VNS与VNS相比具有无创性、副作用少等优点。通过上调Bcl-2/Bax水平,抑制caspase-3的激活,进而抑制RE大鼠的海马神经元线粒体凋亡通路可能是ta-VNS抗癫痫效应的作用机制之一。