【摘 要】
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目的: 1.探讨外源性给予FGF21对糖尿病心肌病的保护作用; 2.探讨在FGF21缺失的状态下对糖尿病心肌病的影响; 3.解析FGF21保护糖尿病心肌病的分子机制,明确Akt信号通
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目的: 1.探讨外源性给予FGF21对糖尿病心肌病的保护作用; 2.探讨在FGF21缺失的状态下对糖尿病心肌病的影响; 3.解析FGF21保护糖尿病心肌病的分子机制,明确Akt信号通路在此过程中承担的角色。 方法: 1.在8-10周龄雄性WT及FGF21-KO小鼠(C57BL/6J)中构建2型糖尿病模型,成模后给予FGF21腹腔注射干预6个月。检测心脏功能后处死小鼠收集小鼠心脏组织。对各组小鼠心肌肥大,心脏纤维化,细胞凋亡,炎症反应和氧化应激等损伤指标进行检测。 2.分离小鼠原代心肌细胞,利用高糖/高脂(HG/Pal)处理细胞模拟2型糖尿病内环境,同时给予FGF21干预及Akt2-siRNA或AMPK-siRNA干预24h,检测FGF21对心肌细胞肥大,凋亡,纤维化,炎症反应和氧化应激改变的影响。 结果: 1.外源性FGF21能够显著抑制糖尿病,表现在改善糖尿病小鼠心脏功能,抑制心肌重构(心肌肥大及纤维化改变),抑制心肌细胞凋亡,降低心脏氧化应激水平,同时降低多种炎症因子如ICAM-1、PAI-1、TNF-α表达。 2.内源性FGF21缺失进一步加剧2型糖尿病诱导的糖尿病心肌病,给予外源性FGF21干预后能够显著逆转由于内源性FGF21缺失导致的心肌损伤加剧现象。 3.Nrf介导的抗氧化作用参与了FGF21诱导的糖尿病心肌病预防作用。 4.FGF21干预能上调糖尿病小鼠心肌细胞中Akt及AMPK的磷酸化水平;体外研究证实抑制Akt或AMPK能完全阻断HG/Pal环境下,FGF21小鼠原代心肌细胞的保护作用 5.利用siRNA技术证实了AMPK/Akt信号通路介导了HG/Pal环境下FGF21的心肌细胞保护作用。 结论: 内源性以及外源性FGF21都能有效预防2型糖尿病小鼠糖尿病心肌病的发生与发展,表现在改善心脏功能,抑制心肌重构及病理改变。机制研究证实FGF21在糖尿病心肌病状态下诱导的心脏保护作用是由AMPK-Akt-Nrf2-GSK3β-Fyn信号通路介导的。该结果也提示该信号通路可作为糖尿病心脏保护的潜在靶点。
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