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背景:阿片类镇痛药目前广泛应用于急慢性疼痛的治疗。病人术后静脉自控镇痛(Patient Controlled Intravenous Analgesia,PCIA)时阿片类药物的药效与不良反应存在显著的个体差异,基因多态性是差异存在的重要影响因素。芬太尼发挥其临床生物学效应主要靠作用于μ阿片受体,其由μ阿片受体基因(Mu Opioid Receptor Gene,OPRM1)来编码,OPRM1有多种单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphism,SNP)。此外,芬太尼在肝脏内发挥生物学作用主要通过细胞色素P450家族的CYP3A4(Cytochrome P450,Family 3,Subfamily A,Polypeptide 4),其基因多态性也可引起药代动力学或药效学产生明显的个体差异。因此,本研究拟探讨基因多态性对非小细胞肺癌开胸术后病人自控镇痛时阿片类药物效应的影响。目的:1.探讨非小细胞肺癌患者开胸术后阿片类药物自控镇痛的效果及不良反应。2.探讨OPRM1 A118G基因多态性对非小细胞肺癌患者开胸术后自控镇痛芬太尼药效的影响。3.探讨OPRM1 A118G,CYP3A4*18B基因多态性及其交互作用对非小细胞肺癌患者开胸术后自控镇痛芬太尼药效的影响。方法:1.2014年1月到2015年3月选择40例非小细胞肺癌行开胸手术患者并将其分为pcia组和对照组,每组20例。pcia组的患者在手术结束时立即接上镇痛泵(2μg/ml舒芬太尼和8mg的昂丹司琼用0.9%的生理盐水稀释到100ml)。初始剂量2ml,维持剂量2ml/h,自控镇痛的单次剂量为0.5ml,锁定时间15min。对照组的患者手术结束时皮下注射10mg吗啡。两组分别于术后2小时,4小时,8小时,12小时和24小时采用视觉模拟评分法(visualanaloguescale/score,vas)记录vas评分。所有患者术后48h内镇痛不足时,均单次注射10mg吗啡,记录两组患者术后吗啡的用量及恶心,呕吐,呼吸抑制等不良反应的发生情况。2.2014年3月到2015年6月选择174例非小细胞肺癌行开胸手术患者,入手术室后采集2ml静脉血从白细胞中提取dna,采用聚合酶链式反应(polymerasechainreaction,pcr)技术和abi3130基因分析仪对dna序列的oprm1a118g进行基因分型,将患者按照不同等位基因型分为aa组(野生型纯合子基因型),ag组(杂合子基因型)和gg组(突变型纯合子基因型)。麻醉诱导给予0.05mg/kg咪达唑仑,4μg/kg芬太尼,2mg/kg异丙酚和0.2mg/kg顺式阿曲库铵,2%七氟醚维持麻醉,根据手术需要追加顺式阿曲库铵。术中芬太尼总用量12μg/kg。手术结束时记录手术时间和切口长度,并立即接上电子镇痛泵(30ug/kg芬太尼和8mg的昂丹司琼用0.9%的生理盐水稀释到200ml)。无初始剂量,维持剂量为2ml/h,单次自控静脉镇痛的剂量为2ml,锁定时间15min。在术后24小时和48小时记录患者的vas评分和芬太尼的用量。记录48小时内恶心、呕吐和头晕等不良反应的发生率。3.2014年5月到2015年8月选择139例非小细胞肺癌行开胸手术患者,部分病例跟第二部分重合。入手术室后采集2ml静脉血从白细胞中提取dna,采用pcr扩增技术和abi3130基因分析仪分别对dna序列的oprm1a118g和cyp3a4*18b进行基因分型,将患者按照oprm1a118g不同等位基因型分为aa组,ag组和gg组。将患者按照cyp3a4*18b不同等位基因型分为*1/*1组(野生型纯合子基因型),*1/*18b组(杂合子基因型)和*18b/*18b组(突变型纯合子基因型)。为了分析两基因间交互作用,又将其分为7组:aa+*1/*1组,aa+*1/*18b组,ag+*1/*1组,ag+*1/*18b组,gg+*1/*1组,gg+*1/*18b组以及*18b/*18b组。麻醉方式,术后镇痛方式和数据记录同第二部分。结果:1.pcia组患者在术后2小时、4小时、8小时、12小时和24小时的vas评分显著低于对照组(p<0.05)。pcia组患者呼吸抑制、恶心呕吐的发生率显著低于对照组(p<0.05)。pcia组患者术后吗啡用量显著低于对照组(p<0.05)。2.数据有效的159例患者中,oprm1a118g分型:野生型纯合子基因型aa组共68例,杂合子基因型ag组共61例,突变型纯合子基因型gg组共30例,经检验符合hardy-weinberg平衡定律(p>0.05)。三组患者在年龄、性别分布、体重、身高、手术时间、切口长度、术前抑郁、术前焦虑状态、术后24h和48hvas评分均无统计学差异。所有患者在术后24小时和48小时的芬太尼用量分别为7.2-14.7μg/kg和14.4-27.9μg/kg。gg组患者术后24h和48h芬太尼用量显著高于aa组患者(p<0.05)。三组患者的术后恶心、呕吐和头晕的发生率无统计学差异。3.数据有效的121例患者中,oprm1a118g分型:野生型纯合子基因型aa组51例,杂合子基因型ag组45例,突变型纯合子基因型gg组25例。cyp3a4分型:野生型纯合子基因型*1/*1组64例,杂合子基因型*1/*18b组50例,突变型纯合子基因型*18b/*18b组7例。经检验均符合hardy-weinberg平衡定律(p>0.05)。术后24小时和48小时,gg组患者芬太尼用量显著高于aa组(p<0.05)。在术后48小时,*18b/*18b组患者芬太尼用量显著低于*1/*1组(p<0.05)。为了分析两基因间交互作用,我们又将其分为7组:aa+*1/*1组25例,aa+*1/*18b组24例,ag+*1/*1组22例,ag+*1/*18b组20例,gg+*1/*1组13例,gg+*1/*18b组10例,*18b/*18b组7例。在术后48小时,gg+*1/*1组患者的芬太尼用量显著高于aa+*1/*1组,aa+*1/*18b组,ag+*1/*1组,ag+*1/*18b组,以及*18b/*18b组(p<0.05);aa+*1/*18b组,ag+*1/*18b组的患者芬太尼用量显著低于aa+*1/*1组,ag+*1/*1组,gg+*1/*1组,gg+*1/*18b组的患者(p<0.05);*18b/*18b组患者芬太尼用量显著低于其它6组的患者(p<0.05)。结论:1.非小细胞肺癌患者开胸术后使用静脉自控镇痛能够有效缓解疼痛,且不良反应少。2.OPRM1 A118G基因多态性对非小细胞肺癌开胸患者术后芬太尼自控镇痛的效应有影响,其中GG基因型患者术后芬太尼用量显著高于AA基因型患者,但不影响术后不良反应发生率。3.OPRM1 A118G,CYP3A4*18B基因多态性及其交互作用均对非小细胞肺癌患者开胸术后芬太尼镇痛的效应有一定影响,其中CYP3A4*18B*/18B基因型患者芬太尼用量显著减少,但不影响不良反应发生率。