线粒体是真核生物重要的双层膜结构细胞器,线粒体外膜与内膜平行,包裹膜间隙,内膜向线粒体基质内陷形成特化的嵴结构,是ATP生成的重要场所。线粒体在细胞代谢、有氧呼吸、信号转导、凋亡及自噬等多种生命过程中发挥重要作用。线粒体形态和功能缺陷与多种人类疾病相关。线粒体的内膜结构调控与嵴的形成机制是线粒体研究领域的前沿,存在许多未解决的科学问题。近年来多个实验室共同鉴定了一个新的复合物MICOS（mitochondrial contact site and cristae organizing system）,该复合物定位在线粒体内膜并负责调控嵴的形态与嵴连接点（cristae junctions,CJ）的形成,是介导线粒体内膜系统组装的关键复合物。MICOS复合物的的亚基包括:Mic60、Mic19、Mic10、Mic13、Mic27、Mic26以及Mic25。Mic60与Mic10被鉴定为MICOS的核心亚基。MICOS复合物的功能是当前线粒体研究邻域的热点。但是MICOS复合物在线粒体内外膜接触、内膜结构组装、嵴的形成与线粒体形态调控中起到的作用,以及它在哺乳动物细胞内的生理功能尚不清楚。本课题主要关注Mic10在线粒体嵴形成与嵴形态调控中的作用,并积极探索与Mic10协同作用的线粒体内膜蛋白。研究发现Mic10缺失导致线粒体形态异常:嵴连接点缺失,嵴长度增加,嵴的排列方向从垂直于内膜与线粒体长轴变为平行。通过STED超分辨显微镜与免疫电镜观察发现Mic10在CJ结构与嵴内腔均等分布。此外,研究发现Mic10与线粒体内膜骨架蛋白PHB2及OPA1结合。PHB2或Mic19的敲除均会导致OPA1及Mic10的蛋白水平下调,但Mic10的过表达不能恢复Mic19 knockout（KO）引起的嵴连接点缺失。这表明MICOS复合物的完整性对于CJ结构的维持是不可或缺的。L-OPA1（OPA1长形式）的过表达可恢复Mic19 KO细胞内的Mic10蛋白水平。因此,Mic10在嵴连接点形成与调控中发挥关键作用,并且Mic10结合蛋白PHB2和OPA1可影响Mic10的功能。我们进一步探索生理条件如低氧时线粒体嵴形态的变化及Mic10承担的角色。研究发现低氧诱导线粒体嵴结构片段化,并且Mic10缺失促进低氧诱导的嵴的片段化。片段化的嵴可在线粒体局部簇集并形成网络结构。有报道支持L-OPA1在线粒体嵴形态调控中发挥重要作用。同时有报道低氧刺激可诱导L-OPA1蛋白水平下调。本研究发现,由于Mic10与L-OPA1存在相互作用,Mic10的过表达可迟滞低氧诱导的L-OPA1下调;而Mic10的缺失则加速低氧诱导的L-OPA1的下调。因此,Mic10与OPA1的相互作用影响了嵴的融合与分裂,他们协同调控嵴的形态。综上所述,我们的研究结果揭示了Mic10在线粒体嵴形态调控中的重要作用,并进一步指出OPA1、PHB2与Mic10协同调控嵴形态。为MICOS复合物与线粒体内膜结构蛋白的相互作用提供了新的证据,有助于理解线粒体嵴的形成与调控,更为线粒体与生理状态的协调提供了线索。