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研究背景:糖尿病是一种慢性代谢性疾病,胰岛素抵抗是2型糖尿病发生和进展的驱动因素,又是引起一系列代谢异常的重要原因,肥胖、2型糖尿病、心血管疾病等诸多危险因素与胰岛素抵抗有关。近年来炎症学说备受关注,越来越多证据表明慢性炎症与肥胖及胰岛素抵抗(IR)相关,考虑到超重的2型糖尿病(T2DM)及其前期葡萄糖耐量减低(IGT)人群中湿热体质占大多数,我们研制了具有清热燥湿作用的加减四妙颗粒。 目的:通过临床研究观察加减四妙颗粒(mSMG)的抗炎作用及对超重的2型糖尿病(T2DM)及其前期葡萄糖耐量减低(IGT)人群胰岛素敏感性的影响,并通过实验研究探讨其通过抗炎途径干预肝细胞内胰岛素抵抗分子信号传导通路而改善胰岛素敏感性的机理。 方法:1、临床研究分为两个。临床研究一:将67例超重的葡萄糖耐量异常患者随机分为治疗组35例和对照组32例,治疗组在饮食运动指导的同时给予加减四妙散口服,对照组仅给予饮食生活指导,共观察1个月,比较两组治疗前后临床症状积分、胰岛素敏感性指数(IAI)、空腹(FBG)及餐后2小时血糖(2h-PBG)、血脂(TG,TC,HDL-C,LDL-C)、血压(SBP、DBP)、炎症因子(IL-6、ADP、CRP)、体重指数(BMI)的变化。临床研究二:将124例超重的2型糖尿病患者随机分为治疗组63例和对照组61例,两组均给予饮食运动指导,治疗组同时给予加减四妙散口服,对照组给予吡格列酮口服,共观察1个月,比较两组治疗前后上述各项指标的变化,并比较炎症因子与胰岛素敏感指数的相关性。2、实验研究:中以棕榈酸(PA)刺激肝细胞,制作胰岛素抵抗肝细胞模型,以水杨酸钠作为阳性对照药物,观察低、中、高浓度的加减四妙颗粒是否能对抗炎性刺激、恢复胰岛素作用下的肝糖原合成、抑制脂解、抑制肝细胞TNF-α和IL-6mRNA表达、抑制IKKβ的磷酸化活化(即提示其可抑制肝细胞内IKKβ途径炎性反应)及炎性反应所引起的丝氨酸磷酸,能否恢复胰岛素作用下的IRS-1酪氨酸磷酸化、增加胰岛素作用下Akt磷酸化活化作用。 结果:在葡萄糖耐量异常人群的临床研究中观察到:1、胰岛素敏感指数与炎症因子IL-6呈负相关,与ADP呈正相关;2、治疗组与对照组在中医(chinese traditionalmedicine,CTM)症状积分上均有所改善(p<0.05),3、治疗组与治疗前相比较,中医症候得到明显改善,BMI和SBP水平降低,TG、FINS和IL-6水平降低,ADP水平升高(p<0.05)。 4、治疗组与对照组相比,治疗药物改善中医症状,降低FBG、FINS、TG、CRP和升高ADP及IAI的作用明显优于未用药的对照组(p<0.05)。在2型糖尿病人群的临床研究中我们同样观察到:1、胰岛素敏感指数与炎症因子IL-6呈负相关,与ADP呈正相关;2、与治疗前相比,治疗组与对照组在中医症状积分上均有所改善,且均能降低FBG、2h-PBG水平,改善IAI,降低血脂TC和LDL-C水平及炎症因子IL-6水平(p<0.05),两组对比无显著差异(p>0.05);3、同时治疗组还能降低FINS、SBP、TG,升高ADP水平(p<0.05),而对照组在这些方面没有显示出差异(p>0.05)。4、与对照组相比,治疗组在胸脘腹胀、头身困重、大便不爽、小便黄赤、舌红苔黄腻等症状和总积分的改善、降低BMI和TG方面的作用优于对照组(p<0.05)。在实验研究中我们观察到:1、PA刺激降低肝细胞内糖原含量,而mSMG有效促进了胰岛素作用下的糖原合成;2、当胰岛素抑制脂解作用因PA刺激而减弱时,高浓度的mSMG能增加细胞内甘油三脂量,同时降低细胞外甘油三酯含量,提示脂解抑制;3、以PA刺激肝细胞引起炎性反应,炎性细胞因子TNF-α和IL-6 mRNA表达增加,低中高浓度的mSMG能显著抑制炎性细胞因子的基因表达,表现出抑制肝细胞内炎性反应的活性;4、IKKβ激酶调节肝细胞炎性细胞因子的表达,中高浓度的mSMG能抑制IKKβ的磷酸化活化,提示其可抑制肝细胞内IKKβ途径炎性反应;5、胰岛素受体底物-1(IRS-1)上丝氨酸磷酸化是连接炎性反应和胰岛素抵抗的枢纽,即相关炎性因子可通过IRS-1上丝氨酸磷酸化干扰胰岛素细胞内信号转导,高浓度的mSMG有效抑制了IRS-1307位点上炎性反应所引起的丝氨酸磷酸化;6、炎性反应所致的IRS-1上丝氨酸磷酸化因空间位阻作用干扰了胰岛素作用下的IRS-1酪氨酸磷酸化(PY99),而mSMG抑制IRS-1上丝氨酸磷酸化,有效恢复了胰岛素作用下的IRS-1酪氨酸磷酸化;7、蛋白激酶B(Akt)是PI3K激酶的直接激活物,其活化与直接参与胰岛素的生物作用。低中高浓度的mSMG均能改善胰岛素PI3K信号通路,从而有效恢复了胰岛素作用下Akt的磷酸化活化。 结论:由临床研究结果证实炎症因子与胰岛素抵抗相关联,mSMG在体内可以改善糖代谢、脂代谢及降低体重指数,并能通过调节炎症因子水平改善超重的2型糖尿病及其前期IGT患者的胰岛素敏感性;由实验研究结果在分子和细胞水平上证实mSMG通过IKKβ/IRS-1/Akt依赖途径抑制炎性反应改善胰岛素敏感性。