【摘 要】
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甲基普遍存在于各种天然产物及复杂药物分子中,在2021年最畅销药物的前100名中,超过一半的药物结构中含有甲基,虽然甲基只产生分子间作用力中最弱的色散力,但它的引入可能导致药物分子空间构型的改变,从而起到调节药物的半衰期、增强药效、调节生物受体之间的选择性等作用。手性是物质的自然属性之一,存在于构成生命的蛋白质和氨基酸的结构中。无数研究和临床试验结果表明,手性药物的对映体在与受体结合时可能会产生截
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甲基普遍存在于各种天然产物及复杂药物分子中,在2021年最畅销药物的前100名中,超过一半的药物结构中含有甲基,虽然甲基只产生分子间作用力中最弱的色散力,但它的引入可能导致药物分子空间构型的改变,从而起到调节药物的半衰期、增强药效、调节生物受体之间的选择性等作用。手性是物质的自然属性之一,存在于构成生命的蛋白质和氨基酸的结构中。无数研究和临床试验结果表明,手性药物的对映体在与受体结合时可能会产生截然不同的药代动力学和药效学特征,以外消旋体的方式给药,势必存在会增大用药量、增加人体代谢负担、引入潜在毒副作用等问题,所以研究直接合成手性药物先导物的方法具有重要意义。碳氢键活化在近几十年取得了飞速地发展,这让药物化学家对其高反应效率和高原子经济性有了充分的了解。多项研究证明碳氢键活化可以缩短合成药物分子时的步骤,增加原子的经济性。所以使用碳氢键活化策略构建含有甲基的手性药物分子具有非常深远的现实意义。本论文通过Rh（Ⅲ）催化C（sp~3）-H键活化构建了潜在的手性抗肿瘤药物分子,主要的研究内容如下:1.采用偕二甲基去对称化策略,首次通过Rh（Ⅲ）催化C（sp~3）-H不对称酰胺化,以良好的收率和较高的对映选择性合成了具有α-甲基-β-氨基醇类衍生物,并提出了可能的反应机理。该反应条件温和,底物范围广泛,可以发生多种衍生化反应并能简单脱除导向基。之后并对其骨架进行抗肿瘤活性测试,结果表明多个化合物呈现出纳摩尔的抗肿瘤活性,经过后期结构修饰有成为抗肿瘤药物先导物的潜力。2.以碘叶立德作为卡宾前体,在Rh（Ⅲ）催化下与吡啶类底物发生C（sp~3）-H活化,以高产率得到不同的α-甲基化产物。此反应普适性好、原子经济性高,反应可以放大合成,并通过控制实验对反应机理进行了解释。后续手性合成、抗肿瘤及细菌活性相关实验还在进行中。
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