c-Jun N-末端激酶（JNK）是一类应激活化蛋白激酶,在调节细胞增殖凋亡和神经发育等生理过程具有重要作用。临床研究发现,在中风、癫痫、阿尔兹海默症（Alzheimer disease,AD）、帕金森综合征（Parkinson’s syndrome,PD）及亨廷顿舞蹈症（Huntington’s disease,HD）等神经、精神疾病的发生过程病人中均存在JNK活性的异常激活。然而,JNK活性过度激活是否是导致这些精神疾病发生的直接原因及潜在的机制还不是太清楚。JNKs有JNK1、JNK2、JNK3三种亚类。MKK4/JNKK1和MKK7/JNKK2是位于JNK上游的JNK的特异性激酶。已有研究表明,MKK7可以特异激活JNK,而MKK4激活JNK的同时也可以激活P38和ERK2等信号通路。因此,我们构建了神经系统特异性表达JNKK2-JNK1（CAJNK1）的条件性转基因小鼠模型。本课题以CAJNK1转基因小鼠为模型,综合采用遗传学、形态学和行为学的方法,从整体水平、细胞水平以及分子水平研究JNK持续激活对小鼠大脑发育及精神行为的影响,并初步探索相关的分子机制。同时,本课题还初步探究JNK1下游蛋白CDC25C在大脑皮层发育过程中的功能。研究结果显示,CAJNK1转基因小鼠的JNK活性显著升高,说明我们成功构建了JNK激活的转基因小鼠。在整体水平,CAJNK1转基因小鼠表现出焦虑抑郁样行为及一定程度的学习记忆受损。在细胞水平,CAJNK1的过表达一方面致使神经前体细胞自我更新和分化异常,新皮质深层神经元数目减少,并且未出现明显的细胞凋亡现象;另一方面,大脑皮层锥体神经元一级树突分支显著增多,但树突棘密度却显著降低。在分子水平,CAJNK1的过表达降低成年小鼠大脑皮层与海马组织中PSD95及p-PSD95蛋白表达水平,这可能与皮层神经元数目减少或突触密度降低相关。这些结果提示我们,JNK持续激活主要引起小鼠抑郁样行为。一方面可能与神经元数量降低相关,另一方面可能与大脑皮层椎体神经元突触密度降低相关。有研究表明JNK1介导PSD95的磷酸化。我们实验结果显示JNK持续激活反而下调PSD95的磷酸化水平,说明JNK过度激活可能介导其它蛋白比如PP1A/PP2A的变化并引起PSD-95 Ser295去磷酸化,相关机制还需进一步研究。综上所述,JNK激酶活性在大脑皮层及皮层神经元的发育过程以及焦虑、抑郁等神经系统疾病的发生中起着重要作用。