聚(α,β-l-天冬酰胺)衍生物的设计合成及相关生物医学应用研究

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聚氨基酸类高分子材料具有良好的生物相容性、生物可降解性和易于功能化的优点。通过N-羧酸酐(NCA)开环聚合方法得到的聚(α,β-L-天冬氨酸),虽然具有清晰明确的聚合物结构,但在合成的过程中步骤复杂,中间步骤所用的三光气属于剧毒物质,成本也较高。同时合成的聚α-氨基酸的二级结构过于规整,链段的柔韧性差,作为药物载体,不利于药物在人体中的扩散和释放。热缩聚法得到的聚琥珀酰亚胺通过水解或胺解开环可制备聚天冬氨酸及其衍生物,生产成本低,方法简便易行,产物分子量高,具有良好的生物相容性和可降解性,可用于工业化生产。同时,通过选择合适的开环试剂,可以对聚氨基酸侧基进行各种功能化,键和的功能基团的取代度可以根据投料比和反应时间进行很好的控制。聚琥珀酰亚胺的开环反应是一种效率高,条件可控的聚氨基酸衍生物制备方法。论文中制备了一系列具有不同功能侧基的聚天冬酰胺衍生物,系统研究了它们在生物医药领域的相关应用前景。   首先,选择异丙基胺作为聚琥珀酰亚胺的开环试剂,得到具有异丙基酰胺侧链的聚氨基酸衍生物,具有一定的温度响应性。采用羟乙基、羟丙基和羟己基等基团进行亲疏水性调节,通过控制亲疏水链段的比例和羟烷基胺链段的长度来调节聚合物的相转变温度(Tp)。论文进一步研究了材料作为药物载体的生物相容性和药物释放曲线。研究表明带有异丙基胺和羟基烷胺侧链的聚天冬氨酸衍生物的温敏性纳米粒子可以很好地应用到温敏性药物运载体系中。   其次,利用聚琥珀酰亚胺逐步开环的方法制备具有3-二甲氨基丙基和酰肼基侧链的聚天冬氨酸衍生物(PADH)和具有醛基和羧基侧链的聚天冬氨酸衍生物(PACA)。利用PADH侧链的氨基正电荷和PACA侧链的羧基负电荷,通过正负电荷的静电吸引制备层层吸附自组装的中空微胶囊,利用PADH的酰肼基侧链和PACA的醛基侧链形成腙键,使聚合物层间发生交联,有效提高聚合物微胶囊的稳定性,同时赋予其pH响应性。研究表明,载药纳米粒子具有很好pH响应性药物释放,在pH7.4条件下,仅有少量释放,而在pH4.0条件下,随着腙键的断裂,DOX的释放速度和释放量具有很大增加。   此外,利用3-二甲氨基丙胺作为聚琥珀酰亚胺的开环试剂,得到聚天冬酰胺衍生物,再和1,3-磺酸内酯进行开环反应,制备得到侧链含有一个叔胺和一个磺酸基的聚天冬酰胺衍生物(DMPSI/PS)。DMPSI/PS具有明显的两性离子特征,每条侧链含有一个叔胺和一个磺酸基,有效确保了正负电荷的等量均匀分布。研究表明,聚合物涂布到氨基硅片上后对纤维蛋白原(FIB)有明显的抗吸附能力。该材料有望成为一种很好的抗蛋白吸附表面修饰材料。
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