阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease,AD)又名老年性痴呆,是一种常见于老年人群的原发性中枢神经系统变性疾病,AD递进性地危害老年人认知能力,直至病人因最终丧失自理能力而死亡。现临床针对AD的治疗药物多具有严重的不良反应或毒副作用,且治疗效果不佳。因而开发新型的防治AD的药物已成为当务之急。N-花生四烯酰乙醇胺(AEA)是最早报道的内源性大麻素,具有广泛的生理作用,可有效干预多种退行性神经疾病进程的多个环节,具有神经保护作用。但AEA被证明不宜直接药用。N-硬脂酰酪氨酸(N-stearoyltyrosine,NsTyr)是拟AEA的长链脂肪酰氨基酸,体内外活性实验证明,NsTyr能有效对抗多种药理模型的神经损伤(大鼠脑片缺氧缺糖损伤、原代神经细胞谷氨酸损伤、PC12细胞氧化应激损伤模型和沙土鼠慢性低灌注、急性全脑缺血再灌注模型等),其神经保护作用呈现剂量依赖性。针对具有良好应用前景的该治疗AD药物的候选化合物进行的成药性研究包括:药物合成路线优化、理化性质研究、稳定性测评等临床前药学研究、药物代谢动力学研究及体外安全性评估等,对NsTyr的深度研发具有重要的应用价值。本文首次报道了百克级NsTyr盐的合成方法及工艺;并确立了体内、体外检测样品中NsTyr及其盐的高效液相色谱检测方法。该方法具有操作便捷、灵敏度高、专属性强,成本低廉等特点,并已应用于NsTyr及其盐的理化性质评估,稳定性测评、药物代谢动力学研究等。本文还开展了细胞毒性、遗传毒性、心脏毒性及生殖毒性实验等安全性评估实验。根据上述合安全性评估实验结果和早期急性毒性实验结果还对NsTyr及其盐做了用药安全及其治疗窗口的评估。本文建立的检测方法所涉及的各项检测指标均通过方法学验证,可满足体内外样品中NsTyr及其盐的定量分析要求。通过比较NsTyr及其盐各项检测指标,我们证明NsTyr盐的理化性质及药动学性质上较原型药物有明显的改善,研究表明NsTyr在水中的溶解度为27.62±0.43 mg/L、其二钾盐NsTyr-2K、二钠盐NsTyr-2Na的溶解度分别提高至51.70±0.29 mg/L和92.65±0.52 mg/L;NsTyr与NsTyr-2K的血浆蛋白结合率分别为22.79%±3.26%、38.46%±4.58%;主要药动学参数达峰时间Tmax分别为0.75±0.24 h、0.60±0.17 h,峰浓度Cmax分别为0.11±0.48μg/ml、2.40±0.33μg/ml,半衰期T1/2分别为1.49±0.96 h、2.90±0.75 h,72小时内曲线下面积AUC0-72分别为0.13±0.09μg*h/ml、3.49±0.61μg*h/ml。毒性评估实验表明,NsTyr及其盐在正常人肝细胞Chang liver cell的IC50为62μmol/L,且对细胞增殖的抑制作用与时间无关。生殖毒性实验中,自然染毒的SD大鼠及器官的各项生理指标(体重、脏器系数,精子及卵巢功能等)表明NsTyr及其盐对大鼠生殖无生殖毒性。遗传毒性Ames实验中NsTyr及其盐对平皿中菌斑无明显抑制作用,表明该化合物无导致生物体遗传物质发生畸变的不良作用。心脏毒性实验中未观察到明显转染hERG钾离子通道的CHO细胞出现hERG阻断或QT间期延长,推测该类化合物无诱发室性心动过速的毒性作用。综上所述,本文从临床前药学研究、药物代谢动力学研究及早期安全性评估三个方面对NsTyr及其盐进行系统的成药性研究,证明NsTyr盐较其原型的理化常数及药动学参数等性质上改善,使前者成为安全性高,同时兼具良好成药性质和生物活性的优质候选药物。为该类化合物系统临床前和临床研究奠定了基础及开发依据。