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脑内选择性胆碱能神经元缺失和促炎因子介导的慢性中枢炎症是阿尔茨海默病(Alzheimet’s disease，AD)的关键病理生理机制，因此对这两个病理生理过程的干预对于AD的治疗具有重要意义。本课题应用生物化学、细胞和分子生物学、组织病理学和行为学等手段，对兼具血小板活化因子(platelet-activating factor，PAF)拮抗和乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)抑制活性的新型四氢呋喃类化合物PMS777的神经药理学作用进行了系统研究。结果表明，PMS777(1-100uM)通过与PAF竞争膜受体，浓度依赖性地抑制PAF诱发的兔血小板聚集；同时抑制前脑皮质匀浆和神经元培养上清中的AChE，对AChE具有相对选择性(AChE：IC<,50>=2.48±0.12 uM；丁酰胆碱酯酶：IC<,50>=4.47±0.15uM)；PM$777(5，10，20或40 mg／kg，i.p.)也能剂量依赖性地抑制脑内AChE的活性。行为学和组织病理学研究表明，PMS777(0.25.5 mg／kg，ip.)剂量依赖性地改善东莨菪碱(ip)引起的小鼠记忆重现障碍以及脂多糖(脑室内注射)引起的大鼠炎性痴呆；并减轻脂多糖引起的脑内(特别是海马和前脑)炎症反应，包括小胶质细胞和星形胶质细胞的激活以及神经元形态改变。细胞学实验结果显示，PMS777(10.100uM)通过拮抗PAF受体，明显减轻PAF(10 μM)对SH—SY5Y人神经母细胞瘤细胞的毒性，其分子生物学机制涉及bcl一2／bax和COX-2基因的表达调控及caspase一3相关性机制；在相同的浓度范围内，PMS777也能够通过调控凋亡或炎症相关基因的表达，抑制AD关键致病分子Aβ(本研究中应用Ap<,25-35> 20μM)的神经毒性。
本研究在国内外首次提出AChE和PAF双靶点干预AD的设想，并通过体内外实验证明，PMS777是一种兼有PAF受体拮抗和AChE抑制活性的新型双靶点化合物，在分子水平通过调控凋亡或炎症相关基因的表达抑制PAF和Aβ的神经毒性，在整体水平能够明显改善脑内胆碱能功能减退和慢性炎症反应导致的学习记忆功能障碍，有望成为具有开发价值的治疗AD的先导化合物。