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本论文第一部分着重研究与AML1-ETO共同作用引起AMLM2b的遗传学异常。筛选了一系列候选基因如造血相关酪氨酸激酶C-KIT、FLT3、PDGFRβ等。通过PCR和RT-PCR结合测序筛查该类基因全长编码区和启动子区,并通过100多例正常对照排除单核苷酸多态性,结果在26/54例AMLM2b患者中检测到C-KIT基因发生突变,在这些突变中,最常见的是N822K占38.5%。影响C-KIT激酶盒袋区氨基酸残基L793、D816、N822和V825的突变共占80.8%,是突变的热点。
第二部分研究了AML1-ETO与C-KIT突变/高表达之间可能的先后或因果关系。研究结果提示,AMLM2b的发病机制可能遵循“逐步渐进”二次打击的模式:AML1-ETO是首要的、基本的、启动疾病的遗传学打击,而C-KIT通路的激活是第二个但也是关键的打击,两者共同作用导致白血病的发生。
第三部分为探究蛋白酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗AMLM2b的潜在应用价值,研究了酪氨酸激酶抑制剂格列卫对AMLM2b白血病细胞的作用效应。发现格列卫能抑制C-KIT受体酪氨酸激酶活性,能使C-KITNg22K突变或C-KIT高表达的白血病细胞增殖受抑并诱导凋亡,但对C-KITD816突变的细胞不敏感。格列卫还可明显增强化疗药阿糖胞苷的凋亡诱导作用,因此为AMLM2b的靶向治疗提供了潜在的临床应用价值。