随着计算机能力的不断提高和实验技术的不断改进，计算机辅助药物设计在药物发现过程越来越变得不可或缺，其理论指导意义也体现得越来越充分。本论文对本征特异性和基于亲和性和本征特异性建立的两维虚拟筛选方法进行了深入研究，并结合具体生物问题，比如，信号转导中涉及的Ras蛋白、删Ps、Src激酶等等来探讨其在计算机辅助药物设计方面的应用。相对应的生物学实验作为补充来验证筛选后的结果。　　 另外，我们也对活性口袋进行系统的研究，采用基于粗粒化模型的NMA方法来研究蛋白质分子柔性构象中的活性口袋的柔性问题，并且结合处于蛋白质一蛋白质间交界面活性口袋的研究来综合发现多靶标药物。我们也从系统生物学出发，对Ras蛋白参与的部分信号转导通路中所涉及的蛋白质分子逐一进行虚拟筛选工作，从而对多靶标的药物发现进行初步的探讨。协同位点的确定和表征也是药物发现中重要的研究课题，在本文中，我们也对由传统的基于全原子模型的分子动力学方法产生的轨迹进行系统分析，考察其在配体小分子在结合到ATP-binding位点的过程中潜在协同位点的动力学情况，并且对这两类活性位点的瞬时活性口袋进行聚类从而确定有代表性的结合口袋用于多靶点药物发现。　　 总的来说，我们拓展了本征特异性在分子识别和药物设计中的应用领域，并且把本征特异性充分利用到计算机辅助药物设计(CADD)流程中。关于本征特异性及两维虚拟筛选方法我们已经申请了专利;针对Ras蛋白，我们共发现了3种具有生物活性的小分子化合物并且申请了专利，后续的改造和有机合成正在进行中;对于MMP-9蛋白而言，我们发现了4种能够有效结合到Hemopexindomain区域的化合物小分子，相应的细胞水平实验正在进行中;我们也通过对Src激酶协同位点的靶向研究初步发现了一种潜在的多靶点小分子抑制剂，该结果得到了相关文献证实，后续的相关生物学验证有待开展。从方法论上来看，我们把来自于蛋白质折叠领域的能量地貌理论应用到分子识别问题中，研究的对象从单一静态靶点过渡到多个动态靶点，由研究整体的单个靶标分子转变成考察整体结构和局部活性口袋相结合的靶标簇，并尝试用结构生物学、生物信息学和系统生物学等交叉学科优势来综合解决上述课题。