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本论文应用多种理论化学方法研究了小分子在水溶液中的反应机理以及生理状态下小分子与生物大分子的相互作用。对于小分子的作用机理的研究，主要采用的是量子力学方法（包括溶剂化模型）。对于小分子与大分子的相互作用，则采用包括量子力学-分子力学联合方法(QM/MM，quantum mechanics/molecular mechanics)以及自由能微扰在内的理论方法对其进行研究。 绪论部分（第一章）主要介绍了计算化学的理论方法，如量子力学方法(QM，quantummechanics)、分子力学方法（MM，molecular mechanics）和QM/MM方法，以及自洽反应场溶剂化模型SVPE方法。同时也对尿素和前列腺素E合酶-1(mPGES-1)进行了概述。 第二章中，我们采用了传统的量子力学方法和自洽反应场溶剂化模型(SVPE)计算了尿素(NH2CONH2)/Me4U在水溶液中的非酶催化水解反应机理和反应自由能能垒。反应坐标计算表明两者均可通过三种可能的反应路径:碱性水解路径，中性APOE水解路径和中性APNE水解路径发生水解反应。反应自由能能垒计算结果显示:对于尿素(pH＜～11.6范围)和Me4U的水解反应而言，中性APNE机理水解路径均为主导反应路径。且我们的研究结果表明，乙酰胺与N,N-二甲基乙酰胺（碱性水解为主导路径）之间的水解速率常数关系，不适用于尿素和Me4U（中性水解路径为主导路径）。我们预测了尿素自发水解反应的速率常数（knon≈kc2）的最佳估算值(3.2×10-21 s-1)，并计算了脲酶的速率提高值（rate enhancement，kcat/knon）(1.2×1025)和催化效率(catalytic proficiency，(kcat/KM)/knon）(3.0×1027M-1)。通过对比文献，发现对于反应速率的提高，脲酶的效率是高于其他蛋白和酶的。 第三章中，通过使用QM方法，我们计算了尿素在水溶液中的消去反应机理。并通过对这些化合物的自洽反应场溶剂化模型(SVPE)计算，考察了溶液中反应自由能能垒。具体分为三个反应阶段来讨论:(1)尿素消去生成HNCO;(2) HNCO水解生成NH2COOH;(3) NH2COOH分解生成终产物NH3和CO2。而每个阶段的反应我们又分别讨论了中性和酸性两种反应条件。反应第一阶段和第三阶段，中性反应均为主导反应路径。而第二阶段，HNCO的酸性水解是一个自发的反应过程，为这一阶段的主导路径。对于从反应物尿素到最终产物NH3和CO2整个反应过程，反应第一阶段为决速步。且计算所得决速步吉布斯自由能为25.3 kcal/mol，与实验值24.6～32.7 kcal/mol是保持一致的。且通过第二章和第三章的工作，计算得到尿素在水溶液中消去反应的反应速率常数为水解反应速率常数的1.6×1015倍，从理论上解释了实验上无法观测到尿素自发水解反应。 第四章中，使用QM方法，我们研究了在辅因子GSH的存在下PGH2发生异构化反应生成PGE2的反应机理，得到了三种可能的反应路径(pathway-a、pathway-b、pathway-c)。三种反应路径均为两步反应，且反应路径c为最优反应路径:第一步辅因子GSH的巯基-SH进攻底物PGH2时两个水分子辅助参与质子转移，而对于第二步GSH的硫S的离去并夺走底物PGH2上的质子氢H这步，不借助水分子的辅助参与，即是一个直接的夺氢过程。计算显示反应的第二步为决速步。 第五章中，进一步通过QM/MM方法，我们计算了mPGES-1酶催化PGH2异构化为PGE2的反应机理。计算结果表明，在mPGES-1催化下，PGH2异构化为PGE2的反应为协同反应。另外，我们采用pseudo-bond QM/MM-FE方法，在MP2/6-31+G*:AMBER级别下计算了mPGES-1催化PGH2异构化为PGE2反应的自由能能垒为12.3 kcal/mol，与实验值(15.1kcal/mol)接近。