在肿瘤发生发展过程中,肿瘤细胞经受不同体细胞突变过程,而不断累积不同的体细胞突变,导致肿瘤异质性与耐药性,所以对肿瘤体细胞突变过程的研究有助于了解癌变过程和发现治疗靶点。研究报道体细胞突变过程与特定基因的体细胞突变有关,但是无法明确因果关系;而遗传获得的生殖系变异一定早于体细胞突变过程,那么其只可能为致病因素,因此生殖系变异有助于明确基因与体细胞突变过程间的因果关系。我们整合生殖系与体细胞水平变异,识别影响体细胞突变过程的驱动基因与位点,以期解释肿瘤发生风险及体细胞突变过程。我们首先在302例中国食管鳞癌的全外显子数据中进行探索,结果发现2个基因的生殖系变异与体细胞突变均影响同种体细胞突变过程,其中已被证实的中国食管鳞癌驱动基因ZNF750与APOBEC体细胞突变过程有关,而新发现的驱动基因CDC27与NpCpG和APOBEC体细胞突变过程有关。然后,我们整合分析13种肿瘤3,566例样本的多组学数据,发现2,330个与特定体细胞突变过程有关的候选驱动基因。这些基因显著增加肿瘤细胞的活性（P=1.03×10-12）,显著富集COSMIC肿瘤基因（16.7%;P=9.08×10-3,OR=1.28）和已知肿瘤风险基因（21.1%;P=7.90×10-3,OR=1.69）,如ATM、BRCA1、CHECK等;包括102个FAD批准的临床药物靶点,如MMP2、ALK等,343个肿瘤生存结局有关的基因,如IL32和CTSO等;通路富集发现有60%的通路与代谢相关。工具变量分析进一步筛选获得491个基因的表达与相应体细胞突变过程有关,进一步提高了识别驱动基因的精确度。此外,我们发现1,244常见生殖系位点与体细胞突变过程有关（P0.5）均与结直肠癌的Tobacco体细胞突变过程有关（P<1×10-6）;工具变量分析发现66个位点可能通过影响顺式基因的表达而影响体细胞突变过程,而这些顺式基因的表达至少与一种肿瘤生存结局有关。我们基于生殖系和体细胞水平结果,揭示了体细胞突变过程的潜在决定因素,识别特异驱动突变和致癌基因,为肿瘤的诊断、治疗和预后提供丰富靶标,为肿瘤研究提供了新的思路。