纳米铂(Ⅳ)-铁(Ⅲ)双金属配位聚合物用于肿瘤的化学和化学动力学联合治疗

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化疗是应用最广泛的肿瘤治疗手段之一。作为一线化疗药物,顺铂对多种肿瘤都具有治疗效果,但因其存在副作用和耐药性等缺陷,严重限制了其临床应用。四价铂前药以其良好的稳定性、较好的脂溶性和较低的毒性等优势,克服了传统铂类药物的缺陷。然而,四价铂前药在肾脏中被快速消除,导致了有效治疗剂量的减少。除化疗外,其他的肿瘤治疗手段有光热治疗、光动力学治疗、化学动力学治疗和免疫治疗等。其中,化学动力学治疗利用铁基的纳米材料在肿瘤的微酸性条件下解离产生金属离子,通过芬顿或类芬顿反应,催化体内过量的过氧化氢分解,产生羟基自由基,导致细胞凋亡。将四价铂前药和化学动力学疗法结合起来,利用化学动力学疗法产生的羟基自由基和四价铂的还原产物二价铂共同杀伤肿瘤细胞,同时降低体内谷胱甘肽和过氧化氢的含量,可降低顺铂毒副作用和改善肿瘤微环境。为克服顺铂毒副作用大的缺点,同时增强化学动力学治疗效果,改善肿瘤微环境,以顺铂为原料,对苯二甲酸为轴向配体,利用氧化反应和亲核取代反应合成了配合物Pt(Ⅳ)-HBdc2,再以Pt(Ⅳ)-HBdc2和高氯酸铁为原料,通过溶剂热法合成了纳米铂(Ⅳ)-铁(Ⅲ)双金属配位聚合物Pt/Fe-Bdc。采用NMR、IR、MS等手段对Pt(Ⅳ)-HBdc2进行表征;采用SEM、TEM、XRD、BET、Raman和IR等手段对Pt/Fe-Bdc进行表征;采用分光光度法对Pt/Fe-Bdc在不同pH环境中的稳定性进行测定;采用MTT法测试了Pt(Ⅳ)-HBdc2和Pt/Fe-Bdc对细胞活力的影响,采用流式细胞分析法测试Pt/Fe-Bdc诱导肿瘤细胞凋亡的情况;采用亚甲基蓝降解法和共聚焦荧光成像法对Pt/Fe-Bdc产生活性氧能力进行了测定;通过分光光度法探究了Pt(Ⅳ)-HBdc2和Pt/Fe-Bdc处理后细胞内谷胱甘肽的水平;使用nu/nu nude小鼠建立了皮下荷瘤小鼠模型,对Pt/Fe-Bdc的肿瘤抑制率进行研究。结果表明:Pt/Fe-Bdc为90 nm左右的正八面体纳米晶体,其中Pt(Ⅳ)-HBdc2和Fe3+离子以1:1的比例配位;Pt/Fe-Bdc在弱酸性(pH=5.4)条件下可逐渐解离,释放出Fe3+离子和Pt(Ⅳ)-HBdc2,其中Fe3+离子可以在肿瘤组织发生类芬顿反应产生羟基自由基杀伤肿瘤细胞,Pt(Ⅳ)-HBdc2在肿瘤细胞中被谷胱甘肽还原成顺铂,杀伤肿瘤细胞。Pt(Ⅳ)-HBdc2和Pt/Fe-Bdc只对肿瘤细胞有较为明显的杀伤效果,对正常细胞几乎没有影响;Pt/Fe-Bdc在肿瘤细胞中催化过氧化氢产生羟基自由基,并降低细胞内谷胱甘肽含量;Pt/Fe-Bdc可以有效地抑制小鼠肿瘤生长,和顺铂相比毒副作用较低,抑瘤效果更好。Pt/Fe-Bdc结合化学治疗和化学动力学治疗,有较好的体内外抗肿瘤效果,此外,消耗了细胞内的谷胱甘肽和过氧化氢,可有效改善肿瘤微环境。Pt/Fe-Bdc具有对正常组织毒副作用低和抗肿瘤活性强等优势,为实现肿瘤的有效治疗提供了新思路。
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