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大肠癌(Colorectal Cancer, CRC)是人类常见的消化道恶性肿瘤之一,其发病率位居全球恶性肿瘤第三位。我国大肠癌发病率呈逐年上升趋势,国内2005年的癌症趋势调查显示大肠癌的死亡率已位居恶性肿瘤第5位。流行病学研究及动物实验、体外细胞实验均证实吸烟增加大肠腺瘤性息肉的风险,同样也增加了大肠癌发病风险。目前关于吸烟与大肠癌发病风险增加之间的机制尚未明确。既往研究表明体内主要的促炎细胞因子白细胞介素-1β(IL-1β)参与了大肠癌的发生、发展及转移。同时吸烟者循环及组织内IL-1β水平要高于不吸烟者。因此我们假设吸烟通过刺激IL-1β分泌、释放,导致局部组织或循环水平上IL-1β的升高,促进大肠癌的发生。白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)作为体内IL-1β的天然拮抗剂,与IL-1受体竞争性结合,使其失去活性。研究显示IL-Ra抑制IL-1β介导的血管内皮生长因子(VEGF)的分泌从而阻碍大肠癌生长,并且观察到在大肠癌癌组织中IL-1Ra与IL-1β浓度比的下降。针对日本人群的研究表明相比于健康对照组,大肠癌患者血清IL-1Ra浓度降低,降低程度与肿瘤的分期相关。另外也有研究认为与健康人群相比,大肠癌患者血清IL-1Ra浓度要明显升高,升高程度与肿瘤的分期相关。同样吸烟也可能调节着健康人群循环水平的IL-1Ra浓度。我们假设吸烟通过影响循环水平的IL-1Ra浓度,参与了大肠癌的发展及侵袭。本研究旨在通过对健康人群及大肠癌患者血浆IL-1Ra与IL-1β浓度的检测,分析吸烟、血浆IL-1Ra浓度、血浆IL-1β浓度与大肠癌的关系;吸烟与血浆IL-1Ra浓度的关系;吸烟与血浆IL-1β浓度的关系;探讨IL-1β、IL-1Ra在吸烟与大肠癌发病中的作用,进一步阐明吸烟增加大肠癌发病风险的可能机制。一、材料与方法(一)研究对象及调查研究采用病例-病例-对照研究设计。病例组为病理确诊的初发大肠癌患者;对照组的研究对象为社区健康体检人群。采用自制调查表对所有研究对象进行面对面调查。调查表的内容包括一般情况、既往史、个人史、家族史、饮食史、烟酒史、排便频率、月经史(女性)等。同时采集研究对象的静脉血于-80℃贮存备用。采用人白介素-1的酶联免疫吸附测定(ELISA)试剂盒,分别对血浆IL-1Ra浓度、血浆IL-1β浓度进行检测。(二)资料统计分析1.吸烟、血浆IL-1Ra浓度、血浆IL-1β浓度与大肠癌的关系分析采用条件Logistics回归分析方法对配对资料的数据进行单因素分析。多因素分析采用条件Logistic回归分析方法,主要变量包括吸烟、血浆IL-1Ra浓度、血浆IL-1β浓度直接进入回归分析及其它单因素分析中P值小于或等于0.25的变量以后退法进入回归分析。然后根据大肠腺癌的发病部位及病理分期,以相同方法对吸烟、血浆IL-1Ra浓度、血浆IL-1β浓度与大肠癌的关系分层分析。P<0.05认为有统计学意义。2.吸烟与血浆IL-1Ra浓度的关系分析以中位数14.11pg/ml作为界值,将连续性变量血浆IL-1Ra浓度转为分类变量,以分类变量IL-1Ra浓度作为应变量。单因素分析中连续性变量采用Mann-whitney U检验,分类变量采用X2检验。选择单因素分析中P值小于或等于0.25的变量进行多因素分析,多因素分析采用非条件Logistic回归分析方法。3.分析吸烟与血浆IL-1β浓度的关系以中位数130.75pg/ml作为界值,将连续性变量血浆IL-1β浓度转为分类变量,以分类变量IL-1β浓度作为应变量。单因素分析中连续性变量采用mann-whitney U检验,分类变量采用X2检验。将单因素分析中P值小于或等于0.25的变量纳入多因素分析,多因素分析采用非条件Lo gistic回归分析方法。二、结果2008年7月-2009年10月期间共收集符合纳入标准的连续大肠腺癌病例120例,其中远端结肠癌101例(84.2%),近端结肠癌19例(15.8%),病理分期Ⅰ-Ⅱ期患者81例(67.5%),病理分期Ⅲ-Ⅳ期患者39例(32.5%)。男性72例(60.0%),女性48例(40.0%),平均年龄60.43±13.15岁。根据性别及年龄±5岁配对的健康对照组120例,平均年龄60.16±14.03岁。(一)吸烟、血浆IL-1Ra及IL-1β浓度与CRC的关系1.单因素分析年龄(P=0.206)、吸烟量(P=0.184)、血浆IL-1β浓度(P=0.033)等变量是大肠癌发生的危险因素(P≤0.25)。2.多因素分析吸烟量(P=0.222)、年龄(P=0.121)、血浆IL-1β浓度(P=0.050)是大肠癌发生的危险因素。三者的OR值(95%可信区间)分别为: 1.191(0.883,1.607)、1.122(0.970,1.299)、3.249(1.786,5.909)。随着IL-1β水平升高,大肠癌的风险显著增加(P=0.009)。(二)吸烟与血浆IL-1Ra浓度的关系1.单因素分析吸烟史(P=0.009)、性别(男性)(P=0.008)是血浆IL-1Ra浓度升高的危险因素(P≤0.25)。2.多因素分析吸烟史(P=0.194)、性别(男性)(P=0.188)可能是血浆IL-1Ra浓度升高的危险因素。其OR值(95%可信区间)分别为:1.542(0.802,2.966)、1.554(0.806,2.996)。(三)吸烟与血浆IL-1β浓度的关系1.单因素分析年龄(P=0.076)是血浆IL-1β浓度升高的危险因素(P≤0.25)。2.多因素分析吸烟史(P=0.233)、年龄(P=0.062)可能是血浆IL-1β浓度升高的危险因素。其OR值(95%可信区间)分别为:1.373(0.815,2.314)、1.019(0.999,1.038)。(四)按分期对吸烟、血浆IL-1Ra及IL-1β浓度与CRC的关系分层分析1.StageⅠ-Ⅱ期,吸烟、IL-1Ra及IL-1β浓度与CRC的关系(1)单因素分析血浆IL-1β浓度升高(P=0.037)是CRC发生的危险因素。(P≤0.25)。(2)多因素分析—配对Logistic回归分析血浆IL-1β浓度升高(P=0.063)可能是CRC发生的危险因素。其OR值(95%可信区间)为:1.950(0.965,3.940)。2.StageⅢ-Ⅳ期,吸烟、IL-1Ra及IL-1β浓度与CRC的关系(1)单因素分析血浆IL-1β浓度(P=0.058)、年龄(P=0.037)、吸烟量(P=0.091)、血浆IL-1Ra浓度(P=0.096)是StageⅢ-Ⅳ期CRC发生的危险因素。(P≤0.25)。(2)多因素分析血浆IL-1β浓度升高(P=0.027)、血浆IL-1Ra浓度下降(P=0.173)是StageⅢ-Ⅳ期CRC发生的危险因素。其OR值(95%可信区间)分别为:3.706(1.162,11.818)、1.390(0.735,2.628)、0.959(0.903,1.018)。三、结论本研究显示吸烟、性别、年龄等因素可能影响血浆IL-1β及IL-1Ra浓度。随着年龄及吸烟指数增加,大肠癌的风险可能增加。血浆IL -1β浓度上升,大肠癌风险显著增加。血浆IL-1Ra浓度下降可能是StageⅢ-Ⅳ期大肠癌发生的危险因素。研究白介素-1在吸烟与大肠癌发病关系中的作用,对控制、降低其发病率和疾病负担具有重要的意义。