【摘 要】
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自身免疫调节因子（autoimmuneregulator,AIRE）是维持机体自身耐受的重要转录因子之一,主要表达在胸腺髓质细胞以及外周淋巴结基质细胞和脾脏树突状细胞中,通过调控组织限制性抗原（tissuerestrictedangigens,TRAs）表达,或者诱导调节性T细胞产生等多种方式维持耐受,防止自身免疫病发生。然而目前调控AIRE的分子机制尚不明确。鉴于多数自身免疫性疾病具有女性易感的
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自身免疫调节因子（autoimmuneregulator,AIRE）是维持机体自身耐受的重要转录因子之一,主要表达在胸腺髓质细胞以及外周淋巴结基质细胞和脾脏树突状细胞中,通过调控组织限制性抗原（tissuerestrictedangigens,TRAs）表达,或者诱导调节性T细胞产生等多种方式维持耐受,防止自身免疫病发生。然而目前调控AIRE的分子机制尚不明确。鉴于多数自身免疫性疾病具有女性易感的特征,这与AIRE缺陷的疾病特征类似,因此我们猜想雌激素可能与外周组织中AIRE表达存在一定联系。此外有研究显示,雌激素可通过雌激素受体（Estrogen receptor,ER）影响 DNA 甲基转移酶（DNA methyl transferase,DNMTs）的表达,而甲基化是影响基因表达的重要机制之一。因此我们推测雌激素可能通过ER调节DNMTs,从而影响AIRE甲基化,导致女性易感自身免疫病。为了探讨这一问题,我们以利淋巴结基质细胞和脾脏DC为研究对象,利用雌二醇代表雌激素探讨其调节外周AIRE表达的机制。具体内容如下:一、体外观察雌激素对淋巴结基质细胞和脾脏DC细胞AIRE表达及功能影响研究发现雌性小鼠淋巴结基质细胞和脾脏DC细胞中AIRE表达低于雄性小鼠,且雌二醇刺激两种细胞后AIRE表达降低;同时,雌二醇下调两种细胞中TRAs表达,但雌激素刺激的两种细胞不影响CD4+T细胞亚群变化,说明雌激素能够下调外周AIRE及其依赖TRA表达,从而影响免疫耐受。二、体外探究雌激素经ERα和DNMT对外周AIRE表达的影响结果显示雌二醇可促进外周AIRE的甲基化,且上调DNA甲基转移酶DNMT1和DNMT3a,拮抗ERα后DNMT表达下调,DNMT抑制剂则上调外周AIRE表达,表明雌激素可能经ERα和DNMT下调外周AIRE表达。三、体内探究雌激素经ERα和DNMT对淋巴结基质细胞和脾脏DC细胞AIRE的影响研究发现小鼠经卵巢切除术后,淋巴结基质细胞和脾脏DC细胞中AIRE表达上调,而经睾丸切除术后,AIRE表达下降;注射ERα抑制剂可上调小鼠体内两种细胞中AIRE表达,而使用DNMTs抑制剂AIRE表达同样上调,说明雌激素可能通过ERα促进DNMTs的表达,进而降低AIRE的表达。
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