【摘 要】
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骨髓抑制主要是由化学药物产生的一种造血功能毒性,与血细胞生成功能障碍有关,通常出现在化疗之后,是具有细胞毒性的化疗药物不可避免的不良反应之一。当前癌症发病率很高,化疗作为恶性肿瘤的首要治疗方式,具有很多无法避免的不良反应。骨髓抑制属于较为严重的毒性反应,其主要症状为全身血细胞的减少,其中包括白细胞（White blood cell,WBC）、红细胞（Red blood cell,RBC）和血小板。
【基金项目】
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吉林省科技发展计划项目（20200708091YY）
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骨髓抑制主要是由化学药物产生的一种造血功能毒性,与血细胞生成功能障碍有关,通常出现在化疗之后,是具有细胞毒性的化疗药物不可避免的不良反应之一。当前癌症发病率很高,化疗作为恶性肿瘤的首要治疗方式,具有很多无法避免的不良反应。骨髓抑制属于较为严重的毒性反应,其主要症状为全身血细胞的减少,其中包括白细胞（White blood cell,WBC）、红细胞（Red blood cell,RBC）和血小板。骨髓抑制的产生是由骨髓中前体血细胞受到损伤,其活性被抑制而导致的。骨髓中干细胞通过持续分化来保持血细胞的动态平衡,如果其受到抑制将无法维持此平衡,破坏造血稳态;还会对免疫功能造成损伤,导致免疫抑制,使机体抗感染能力降低。骨髓抑制不仅减缓化疗的进程,对癌症治疗效果也产生较大影响,严重时还会引起各种并发症,对患者的生命造成威胁。目前骨髓抑制的治疗方法主要是药物治疗、成分输血及造血干细胞移植。药物治疗一般使用集落刺激因子、白细胞介素（Interleukin,IL）、促红细胞生成素（Erythropoietin,EPO）及促血小板生成素（Thrombopoietin,TPO）等。但以上方法存在局限性,都存在一些不可避免的不良反应,还有因费用高而导致很多患者无法承担等问题。临床上需要价格适当、能有效缓解骨髓抑制且不良反应较轻的药物,为寻找这种药物,我们对水解蛋白注射液（Protein hydrolysate injection,PH）进行了研究。PH是一种水解蛋白和山梨醇的无菌溶液,主要成分是氨基酸和多肽,分子量分布在185.0-622.0 g/mol。PH在临床上主要用来治疗手术或其他原因引起的严重创伤、大面积烧伤造成的严重氨基酸缺乏症和各种疾病引发的低蛋白血症等,属于营养药物。本文主要对PH是否能作为抗肿瘤辅助药物缓解化疗导致的造血功能障碍进行了探究。本文通过K562细胞和环磷酰胺（Cyclophosphamide,CTX）诱导的造血功能障碍小鼠模型研究了PH的促造血功能。首先采用腹腔注射CTX建立造血功能障碍模型,PH给药后根据小鼠体重及脏器指数、外周血检测、流式细胞术（Flow Cytometry,FCM）、苏木精-伊红（Hematoxylin-Eosin,H＆E）染色、免疫组织化学染色法（Immunohistochemistry,IHC）、酶联免疫吸附试验（Enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA）及Western Blot（WB）的结果分析PH对小鼠骨髓造血功能的改善作用。用巨噬细胞集落刺激因子（Macrophage colony stimulating factor,M-CSF）si RNA（Small interfering RNA）转染K562细胞,PH给药处理后,利用WB观察PH对K562细胞中造血相关蛋白表达的影响。在造血功能障碍小鼠中,PH缓解了小鼠体重减轻的现象,上调了骨髓中造血干/祖细胞（Hematopoietic stem and progenitor cells,HSPCs）、B淋巴细胞、巨噬细胞及粒细胞（Granulocytes,GRA）的数量,恢复了外周血细胞数量,恢复了造血功能障碍小鼠脾脏、胸骨及股骨髁的组织结构,调节了小鼠血清、脾脏、股骨髁和胸骨中M-CSF、IL-2及几种造血相关因子的水平。在K562细胞中,PH能上调细胞中M-CSF、磷酸化（P）-核糖体蛋白S6激酶（Ribosomal protein s6kinases,RSK）1-p90、P-细胞外调节蛋白激酶（Extracellular regulated protein kinases,ERK）1/2和c-Myc的表达;用si RNA抑制细胞中M-CSF的表达,PH引起的以上几种蛋白表达上调也被抑制。综上,PH能够缓解由CTX引起的各种造血功能相关生理指标异常。PH可以通过调节M-CSF的表达从而改变其他相关指标,结果表明了PH在治疗化疗引起的造血功能障碍中能起到一定的作用,并且其促造血功能与M-CSF相关,这能为日后研究及开发骨髓抑制的治疗药物提供实验基础。
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