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APPL1、APPL2是在一级结构上高度同源的接头蛋白,在多个信号通路中起着重要的介导作用。有研究显示这对接头蛋白在功能上往往表现出相反的功能,协同调节机体的反应。在本研究中,我们利用自行制备的Appl1和Appl2基因敲除鼠,分别在细胞和动物整体水平研究了Appl1/2蛋白在LPS/TLR4信号通路中的功能及其作用机制。我们的研究发现相对于野生型小鼠,Appl1基因敲除小鼠表现出更强的LPS刺激耐受性,而Appl2基因敲除小鼠对LPS刺激更敏感。进一步测定促炎细胞因子发现Appl1敲除小鼠血清和小鼠腹腔巨噬细胞分泌的TNFα和IL-1β显著低于野生型小鼠,而Appl2缺失则导致小鼠及巨噬细胞分泌的TNFα和IL-1β显著高于对照组。Western blot检测结果表明,Appl1和Appl2的缺失分别降低和增加LPS刺激引起的NFκB信号通路的IKKβ,IκB和p65的磷酸化水平,进而引起NF-κB核定位及促炎细胞因子TNFα和IL-1β的产生发生变化,从而影响LPS/TLR4信号传递。