【摘 要】
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成骨细胞负责骨基质的合成、分泌与钙化,在骨发育与骨改建过程中均发挥着中心性作用。成骨细胞的数量与功能发生改变均会导致一系列骨骼疾病的发生如骨发育畸形、骨质疏松症等。成骨细胞由骨髓基质干细胞（BMSCs）分化而来,BMSCs的成骨分化受到许多细胞内外细胞信号的调控。mTOR信号通路是多条重要细胞内外信号通路的交点,mTOR通过整合这些信号并调控细胞的生存、分化等生物需功能。然而mTOR信号在成骨细胞
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成骨细胞负责骨基质的合成、分泌与钙化,在骨发育与骨改建过程中均发挥着中心性作用。成骨细胞的数量与功能发生改变均会导致一系列骨骼疾病的发生如骨发育畸形、骨质疏松症等。成骨细胞由骨髓基质干细胞（BMSCs）分化而来,BMSCs的成骨分化受到许多细胞内外细胞信号的调控。mTOR信号通路是多条重要细胞内外信号通路的交点,mTOR通过整合这些信号并调控细胞的生存、分化等生物需功能。然而mTOR信号在成骨细胞中的作用尚存争议,mTOR信号调控成骨分化及骨发育的机制亦不明了。本研究通过CRE/Lox P体系分别构建了成骨前体细胞mTOR及Raptor敲除小鼠以证实mTOR信号通路在小鼠成骨细胞及骨发育中的作用,并通过一些列体内外研究探讨了mTOR信号通路调控小鼠成骨分化的分子机制。本研究的主要研究结果如下:1.成骨前体细胞mTOR敲除导致小鼠出现生长速度缓慢、四肢短小、锁骨颅骨发育不全及骨质疏松症等表现。2.成骨前体细胞Raptor敲除导致小鼠出现生长速度缓慢、四肢短小、锁骨颅骨发育不全及骨质疏松症等表现。3.RapOsx小鼠成骨速度降低、成骨细胞数目减少。4.Raptor敲除导致BMSCs Runx2表达及成骨分化能力均下降。5.mTOROsx小鼠成熟成骨细胞数目减少且其颅骨细胞成骨分化减弱。6.mTOROsx小鼠及RapOsx小鼠破骨活性减弱。7.mTOR及Raptor敲除均导致S6K1及S6磷酸化水平降低8.CAS6K1可促进RapOsx颅顶骨细胞分化。9.CAS6K1可促进RapOsx颅顶骨细胞中Runx2 m RNA及蛋白水平的表达。10.mTORosx小鼠及Raposx小鼠的Runx2蛋白及其下游Col1、Ocn m RNA的表达水平下降。11.Runx2可促进RapOsx颅顶骨细胞的成骨分化。12.CAS6K1可提高Runx2增强子活性而非启动子活性。13.CAS6K1通过DLX5提高Runx2增强子活性,然而两者间并无无直接相互作用。14.ERα可正向调节Runx2增强子活性,CAS6K1可通过磷酸化ERα促进促进这一过程。15.ERα可与DLX5相互作用,且ERα增强DLX5对Runx2增强子的调控。16.CAS6K1可促进ERα和DLX5参与构成的Runx2增强体复合物的活性。结论:1.成骨前体细胞mTOR敲除导致小鼠四肢短小,锁骨颅骨发育不全,并且出现骨质疏松症。2.成骨前体细胞Raptor敲除导致的小鼠产生骨发育障碍与mTOR敲除敲除的表型基本一致,这说明在成骨细胞中mTOR主要通过mTORC1发挥功能。3.成骨前体细胞mTORC1信号失活导致的成骨分化下降、成骨能力不足是其骨发育障碍的主要原因。4.mTOR/Raptor-S6K1通过调控Runx2表达促进成骨细胞分化。5.S6K1通过调节Runx2增强子活性调控Runx2表达。
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