比例化剂量反应关系(Dose Proportionality,DP)研究目的是判断药物在人体内的药代动力学行为是否呈线性,作为药代动力学(PK)研究的基本内容,其结果对疗效预测、给药剂量调整等具有重要的临床意义。DP研究的试验设计和评价模型均有多种,并没有公认的最佳设计和评价模型,模型不同得出的结果也不尽相同。　　 另一方面,DP关系成立是获得药物总体PK参数的前提,只有研究药物在体内的药代动力学符合线性时,才能将不同剂量的PK参数合并获得总体参数值。然而,这一前提易被忽视。此外,某些因素由于对PK参数的影响也可能会使得DP评价结论改变。PK分析中应该尽可能寻找出对PK过程产生影响从而影响DP关系的协变量。　　 本文从DP研究文献的系统回顾、DP模型的定量评价、虎杖苷的DP关系及PK分析、雷贝拉唑PK-PD及DP关系的影响因素探索这四个方面探讨了DP在药物研究中的应用。　　 1.比例化剂量反应关系临床研究的系统评价　　 本论文的第一部分是对近十年的DP研究进行系统回顾,深入了解此类研究的概况,并为后继研究和讨论提供基础。Medline中共检索到147篇论文包含156个DP研究。文献分析的结果显示:DP研究常见的受试者人数为20-30人,考察剂量增加比例为2-6倍、剂量组数为3-4组、受试者多为随机分配。交叉试验设计(52.6％)是最常见的设计类型,仅有4％的试验采用效率更高的交替交叉试验。对剂量校正后的PK参数进行假设检验是最常见的评价方法,作为评价DP研究中推荐的经验模型,幂函数模型也只在25％的研究中被采用。基于幂函数模型的等效标准方法虽然具有更多的优点,但仅8％的研究采用这一方法。通过文献回顾提示为了从有限的受试者中获得更多信息,DP研究中交替交叉设计和幂函数评价模型应当受到更多的重视。　　 2.比例化剂量反应关系模型的定量评价　　 为进一步定量评价DP研究中各种分析方法的稳定性和准确性,采用Bootstrap和Monte Carlo模拟等手段对各种DP评价模型作深入研究。黄藤素3个剂量(40、60、80 mg)单次给药PK研究的剂量-AUC数据的分析显示,各种DP评价方法的结论并不一致。对此组数据进行1000次Bootstrap重采样以验证各种方法的稳定性,结果显示基于假设检验的评价方法结论并不稳定。基于可信区间的评价方法1000次分析中与原始数据结论不一致的比例均小于＜5％,具有较好的稳定性。假定DP关系成立,应用Monte Carlo模拟方法考察PK参数不同变异程度时各种评价模型的灵敏度。基于可信区间的幂函数模型(0.5-2.0)和方差分析(0.6-1.67)的判别标准的灵敏度较高,在In(PK)的标准差小于0.2时这两种方法的灵敏度均超过90％。在模型的特异性评价中,假设In(PK)的标准差为0.2,对不同DP偏离程度的模拟数据分析显示:基于可信区间的方差分析(0.7-1.43)和幂函数模型(0.5-2)标准具有较好的特异性,且DP成立(β=1)时,这两种标准的判断正确率都在90％以上。　　 3.虎杖苷的比例化剂量反应关系及药代动力学分析　　 本部分首先对健康志愿者单次静脉滴注虎杖苷60mg、120mg、200mg及200mg多次静脉滴注(qd×7d)后的Dose-AUC数据进行DP分析,结果显示在60-200mg的剂量范围内,虎杖苷在人体内的处置过程符合线性动力学。在此基础上,进一步分析显示血浆动力学符合一级消除动力学的二室开放模型。STS法得出的消除相半衰期约为1.77 h。NONMEM法分析表明虎杖苷在健康人群中的药动学特征基本一致,变异度不大。主要变异来源于CL和V1的个体间差异以及个体内的变异。NONMEM估计的消除相半衰期为1.33 h。未找到与PK参数相关的协变量。当DP关系成立时,STS法与NONMEM法比较显示,NONMEM法在PK参数误差估计、异常数据点的识别、模型及参数的稳定性、模型的验证和预测等方面均优于STS法,建议在PK分析中报告群体参数。　　 4.DP关系的影响因素探索:CYP2C19基因型对雷贝拉唑代谢的影响　　 本部分应用NONMEM方法深入探讨健康巾国志愿者口服雷贝拉唑后的PK-PD的关系以及CYP2C19基因型对PK/PD及DP关系的影响。本试验为开放性的随机单次给药研究,共招募19名男性健康志愿者,监测其基因型和用药后血浆药物浓度、胃内pH随时间变化情况。建立群体模型后进一步应用模拟技术预测各种CYP2C19基因型的抑酸效应。结果显示,雷贝拉唑的药代动力学符合有滞后的一级吸收的两室开放模型。中央室的清除率受CYP2C19基因型的影响,homEM、hetEM、PM型的清除率分别为14.0、11.4、8.7 L·h-1。雷贝拉唑的血药浓度和胃内pH之间的关系符合以效应室连接的S型Emax模型。清除率的差异导致同一剂量下AUC在基因型间的差别,可能是此药不同研究中DP关系结论不一致的原因。清除率的差异也是解释不同研究中PK、PD结果不一致的重要原因。根据最终的PK/PD模型进行模拟,结果显示在治疗胃酸反流性疾病中,PM基因型雷贝拉唑20 mg一天一次用药已能充分抑制胃酸分泌、但对于其他基因型,需缩短用药间隔。CYP2C19基因型对雷贝拉唑的代谢有显著影响,应当在临床实践中予以重视。　　 本文对DP研究的现状进行全面的总结,为今后此类研究的各个环节提供参考。应用模拟分析比较各种常见DP评价模型的优缺点,将统计与经验相结合,提出较合理的判断标准。在DP关系成立的前提下,分别应用常规的STS法和群体的NONMEM法对虎杖苷PK研究进行分析,更全面地揭示虎杖苷在人体内的吸收、分布、化学转化、消除的体内过程规律。并进一步对两种分析方法进行比较,结果显示在常规的药代动力学研究中,NONMEM法也具有其独特的优势。在雷贝拉唑DP关系及PK/PD影响因素的分析中,通过群体的方法分析得出CYP2C19基因型通过影响清除率导致了PK、PD反应在各基因型间的差异,并很可能是引起不同研究中的DP评价不一致的原因。建立的群体PK/PD模型可为雷贝拉唑疗效的预测、临床合理用药提供参考。