2006年首个CB1受体拮抗剂rimonabant上市后，因其能有效减轻肥胖患者体重，并具有胰岛素增敏和改善脂代谢紊乱的作用而引起高度关注，但也存在对中枢潜在副作用的忧虑。虽有大量证据表明，中枢和外周组织中均有CB1受体，同时发挥食欲控制和能量代谢调节作用，但因缺乏选择性外周型拮抗剂，未能得到直接的研究证据。如果通过化学修饰能够使药物不通过血脑屏障而只严格作用于外周，这样就可能不会产生中枢方面的副作用。　　本课题组基于药物优势结构研究，发现一类具有新型哌嗪骨架结构的CB1受体拮抗剂。前期的研究工作只针对药效团的变化，本论文通过“骨架迁越”对哌嗪母核进行了结构改造，合成了四类结构多样性化合物库：光学活性异构体、构象限制体、哌嗪等排体和取代衍生物，得到了初步的构效关系。通过结构优化确定了二苯甲基哌嗪为基本骨架，结合已有药物的外周化改造经验和结构特点，针对性地设计了拟严格作用于外周的几类靶向外周的化合物库，并对所合成的化合物进行了受体结合实验及细胞功能实验。选择性的将几个具有较好体外活性的化合物进行药物代谢实验，发现具有较低的BBB透过率。而其中一类是透入BBB较少的酯类化合物，其中一个乙酯化合物190血浆AUC(0-∞)/脑AUC(0-∞)为1:0.1，并且具有较好的生物利用度。　　在总结构效关系的基础上，设计了一系列取代二苯甲基哌嗪羧酸酯类的化合物并测试了体外活性，部分化合物具有较好的活性。同时以rimonabant为参考设计了一些类似物也同样证明了改造的可行性。进一步的生物功能、体内药效学和药物代谢实验正在进行中。