ADAMTS（A Disintegrin-like and Metalloproteinase with Thrombospondin type1 motifs）是一类细胞外基质金属蛋白酶,共有19个成员,主要作用底物是多种细胞外基质（Extracellular matrix,ECM）,在炎症、肿瘤等多种疾病过程中起着非常重要的作用。ADAMTS18是一种“孤儿金属蛋白酶（orphan ADAMTSs）”,其具体的功能和底物仍未知。为了研究ADAMTS18生物学功能,课题组构建了Adamts18基因敲除（knock out,KO）小鼠模型。我们发现,KO小鼠在老年时会出现下颌下腺萎缩硬化的现象,提示ADAMTS18缺失可能导致下颌下腺病变。为此,本课题对Adamts18基因敲除小鼠下颌下腺相关病理表型进行了分析。研究方法包括:1)通过HE染色、Masson三色染色、AB-PAS染色、免疫组化等方法,观察ADAMTS18缺失对小鼠下颌下腺形态结构的影响。2)通过结扎下颌下腺主导管,建立下颌下腺纤维化模型,观察ADAMTS18是否参与到小鼠下颌下腺纤维化进程中。3)通过茜素红染色、qRT-PCR、TUNEL、ELISA等方法进一步对KO小鼠慢性硬化性下颌下腺炎相关的疾病特征进行研究。结果发现:（1）8月龄KO小鼠的下颌下腺重量占体重的比重显著低于WT小鼠。（2）HE、Masson、AB-PAS染色结果显示:KO小鼠在8月龄后下颌下腺出现导管扩张、炎性因子浸润、导管周围及小叶间隙纤维化、腺泡萎缩等病理改变。（3）与WT小鼠相比,KO小鼠的唾液流率显著降低;免疫组化和qRT-PCR结果显示:与WT小鼠相比,水通道蛋白5（Aquaporin 5,AQP5,可用于评价下颌下腺腺体的水分泌功能）在KO小鼠下颌下腺表达显著减少,而导管细胞的主要标志物角蛋白7（Cytokeratin7,KRT7）在KO小鼠下颌下腺中表达增多。同时qRT-PCR结果与免疫组化结果相一致。最后我们发现,KO小鼠在8月龄后,出现严重的口腔疾病,如大量牙菌斑,而WT小鼠的口腔健康。上述KO小鼠下颌下腺的表型与临床上的慢性硬化性下颌下腺炎的病理特征一致。慢性硬化性下颌下腺炎病因复杂,据文献报道,其可能的原因有涎石症、自身免疫性疾病（如干燥综合征）以及IgG4相关性疾病等,但仍有部分患者病因不明。本研究的结果显示,Adamts18 KO小鼠的下颌下腺导管中未见局灶性钙化以及导管上皮凋亡的细胞;其血清中也未发现抗SSA/Ro和抗SSB/La抗体等自身免疫因子,且病理性改变无性别偏好;在KO小鼠中也没发现肾纤维化和胰腺纤维化,未检测到IgG4相关致病因子。综上,我们排除了KO小鼠中发生涎石症、干燥综合征以及IgG4相关性疾病的可能性,提示ADAMTS18是一个与慢性硬化性下颌下腺炎相关的新因子。此外,我们发现Adamts18 mRNA在下颌下腺在纤维化的进程中没有升高,提示ADAMTS18没有直接参与纤维化过程。本研究首次揭示ADAMTS18缺失可引起小鼠自发性的慢性下颌下腺炎表型,明确ADAMTS18缺失导致小鼠模型发生慢性硬化性下颌下腺炎的疾病学特征,为进一步研究其发生机制奠定了基础。本研究提示ADAMTS18是一个与慢性硬化性下颌下腺炎相关的新因子,同时也提示Adamts18基因敲除小鼠可能作为一种自发性慢性硬化性下颌下腺炎的疾病小鼠模型。本研究为揭示不明原因的慢性硬化性下颌下腺炎发生机制及相关口腔疾病的研究、药物开发治疗策略提供了线索。