研究目的：原发性肝癌是全球发病第5位、死亡第3位的癌症。肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)占到原发性肝癌的85%-90%。慢性乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus, HBV)与丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus,HCV)感染是HCC最重要的危险因素。HCC与其主要致病因子的分布有着明显的地域差异。全球80%的HCC病例发生在发展中国家,其中中国占55%。在发展中地区,例如亚洲与非洲,慢性HBV感染是HCC发生的主要危险因素。而在发达地区,慢性HCV感染以及各种原因导致的肝硬化是主要危险因素。在中国80%的HCC病例与慢性HBV感染有关,其中大约60%～90%的病例发生在肝硬化的基础上。较大的年龄、男性、持续的活动性肝病与肝硬化是HCC发生的重要危险因素。在慢性HBV感染者中,病毒载量、病毒基因型、HBeAg状态与HCC的发生密切相关。其它的因素,例如：2型糖尿病、嗜酒、肥胖、肝癌家族史等,在HCC的发生中也起着一定的作用。近年来,大量的队列研究及病例对照研究调查了2型糖尿病与HCC发生的相关性。大多来自西方国家的研究结果提示,2型糖尿病是HCC发生的独立危险因素。然而,来自亚洲地区的研究结论尚存在着明显的分歧。特别是,2型糖尿病在HBV相关HCC发生中的作用,没有得到很好的证实。首先,目前只有小部分队列研究随访了慢性HBV感染的人群,而病例对照研究通常用正常人群或HCC以外的其它癌症患者作为对照,病例与对照之间HBV感染的情况没有很好的匹配。慢性HBV感染者发生HCC的风险远高于非感染者。慢性HBV感染的存在,很可能会影响其它危险因素的作用。其次,没有队列研究随访慢性乙型肝炎(Chronic Hepatitis B, CHB)人群,也没有病例对照研究在病例与对照之间匹配肝硬化的状态。大多数HBV相关HCC发生在肝硬化的基础上,而肝硬化人群中2型糖尿病的发生率明显高于普通人群。这些研究同样不能很好地评估2型糖尿病在HBV相关HCC发生中的作用。第三,在CHB人群中,2型糖尿病在HCC发生中的作用是否存在性别差异尚不清楚。在同时存在其它HCC高危险因素的情况下,例如：慢性HBV感染、肝硬化、男性,2型糖尿病很可能在HCC的发展中起着较小的作用。此外,在CHB人群中,糖尿病患病时间与HCC风险的关系没有得到评估。因此本病例对照研究的目的是：在CHB人群中,评估2型糖尿病在HCC发生中的作用；探讨在男性与女性、肝硬化与非肝硬化患者中,2型糖尿病在HCC的发生中的作用是否不同；评估糖尿病患病时间与HCC发生的关系。研究方法：符合以下标准的病人纳入本病例对照研究：诊断为HCC或CHB的住院患者、年龄大于等于30岁、乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg)阳性、抗HCV阴性、没有HCC外的其它癌症、没有CHB以外的其它肝炎或肝炎病史、未经癌症治疗、没有用过干扰素或核苷(酸)类似物治疗、汉族及山东省居民。有饮酒史的病例排除本研究。从2004年1月到2008年12月,总计6,275例符合标准的连续病人,纳入本研究。其中1,105例HBV相关HCC作为本研究的病例组,5170例未发生HCC的CHB作为对照组。入院时,由医生调查、并用专门的表格记录以下治疗：人口学资料、家族史、既往疾病史、饮酒史、吸烟史、体格检查结果、实验室及特殊检查结果等。入院当日或次日,常规进行以下实验室检查及特殊检查：血常规、ABO血型、Rh因子、血生化、甲胎蛋白、HBV血清学标志物、抗HCV、甲型肝炎抗体、戊型肝炎抗体、HBV DNA定量、腹部B超、消化道钡餐透视等。本研究主要分析以下指标：年龄、性别、居住地、肝癌家族史、2型糖尿病、血小板计数、肝功能、HBeAg、HBV DNA、肝硬化、Child—pugh分级等。用SPSS软件13.0版进行统计学处理。分类变量用卡方检验,连续变量用t检验、Mann-Whitney U检验或Kruskal-Wallis检验。用logistic回归模型进行多因素分析。用分层分析的方法评估修饰效应。所有检验P值均为双侧,P值小于0.05为有统计学意义。结果：1、病人的特点(1)病例组与对照组的比较大多数HBV相关HCC为男性(84.7%)、HBeAg阴性(76.8%)、肝硬化(68.7%)患者。病例组HBVDNA>105copies/mL患者的比例明显低于对照组。病例组与对照组间,肝癌家族史与居住地(济南市或山东省其它城市)的分布类似。病例组年龄明显大于对照组。病例组与对照组患者的平均年龄分别为53.8±9.3岁、44.9±10.7岁(P<0.001),年龄的中位数(最小值-最大值)分别为54(30-82)岁、43(30-80)岁(P<0.001)。调整年龄、性别、居住地、肝癌家族史、HBeAg及肝硬化后等因素后,多因素Logistic回归提示：男性、年龄(10岁增加)、肝硬化等为HCC发生的危险因素,调整后的比值比(Adjusted Odds ratio, AOR)及95%可信区间(95% Confidence Interval,95% CI)分别为2.6(2.2-3.2)、2.0(1.8-2.1)、2.8(2.4-3.3)。(2)、HCC病例组的分层分析按性别进行分层分析发现：男性与女性HCC患者的平均年龄(±标准差)分别为53.4±9.1岁、56.0±10.0岁(P=0.001),年龄的中位数(最小值-最大值)分别为54(30-82)岁、56(34-81)岁(P<0.001)。在HCC病例的年龄分布上,男女间也存在着明显的差异。男性病例43.5%在50-59岁年龄段,而女性病例39%在≥60岁年龄段。女性HCC中糖尿病病人的比例高于男性(11.8% vs.7.8%),但P值为0.08。按肝硬化有无进行分层分析发现：伴肝硬化与不伴肝硬化的HCC患者的年龄平均(±标准差)分别为53.9±9.0岁、53.6±9.8岁(P=0.54),年龄的中位数(最小值-最大值)分别为54(30-82)岁、55(34-81)岁(P=0.88)。在年龄分布上,伴肝硬化与不伴肝硬化的HCC病例间无明显的差异(P=0.88)。在无肝硬化的HCC病人中,2型糖尿病、HBeAg阴性的比例明显高于有肝硬化的HCC病人。2、2型糖尿病的流行情况在本研究人群中,2型糖尿病在病例组与对照组分别为8.4%、6.3%(P=0.013)。按年龄分层后,在30-39、40-49与≥60岁年龄段,病例组与对照组2型糖尿病的流行情况均没有统计学差异。在50-59岁年龄段,对照组高于病例组(11.5% vs 8.3%,P=0.05)。在男性患者中,病例组与对照组2型糖尿病流行率类似。在女性患者中,病例组明显高于对照组(11.8%vs 5.3%,P=0.003)。在无肝硬化患者中,病例组明显高于对照组(12.1%vs.5.3%,P<0.001)。不伴肝硬化的HCC患者2型糖尿病流行率明显高于伴有肝硬化的HCC(12.1%vs 6.7%,P=0.003)。在糖尿病病人中,糖尿病史>5年的比例,在病例组与对照组分别是36.6%、19.2%(P<0.001)。3、2型糖尿病与HCC发生的风险在本研究全部人群中,多因素logistic回归分析未发现2型糖尿病与HCC发生的相关性,AOR(95%CI)=0.9(0.7-1.2)。按性别分层后,多因素分析发现：在女性患者中,调整年龄、家族肝癌史、居住地、HBeAg、肝硬化等因素后,2型糖尿病与HCC发生明显相关,AOR(95%CI)值为1.9(1.1—3.4)。进一步根据有无肝硬化进行分层发现：在女性不伴肝硬化的患者中,调整以上因素后,2型糖尿病患者发生HCC的风险明显增高,AOR(95%CI)为5.6(2.2-14.1)。在男性CHB患者中,未发现2型糖尿病与HCC的发生的相关性。HCC病例中糖尿病史>5年的比例明显高于对照组(36.6% vs.19.2%,P<0.001)。多因素Logistic回归分析发现,调整年龄、性别、肝癌家族史、HBeAg、肝硬化等后,糖尿病史>5年与HCC发生的风险密切相关,AOR(95%CI)为2.2 (95%CI,2.2-4.2)。结论及意义：2型糖尿病与HBV相关肝细胞癌的风险密切相关。2型糖尿病增加了女性CHB病人,特别是不伴肝硬化的女性病人,发生HCC的风险；无肝硬化的HBV相关HCC病人中,2型糖尿病的流行率明显高于有肝硬化的病人；2型糖尿病的患病时间与HBV相关HCC的风险呈正相关。本研究证实了,在存在CHB的情况下,2型糖尿病与HCC风险的相关性。丰富了HBV相关HCC的流行病学理论,提高了对HCC风险的认识,为指导HCC筛检提供了更多的证据。同时也为进一步的临床与基础研究打下了基础。伴有2型糖尿病的女性CHB患者是HCC发生的高危人群之一,应该在HCC的筛检中予以密切关注。HCC发生危险因素的性别差异值得进一步研究。