由于糖尿病患病率较高，需长期治疗，患者的用药依从性就显得尤为重要。为了提供一种更加方便，临床治疗效果好的治疗方式，通过对国内外糖尿病临床用药进行综合分析，选出联合应用较为广泛的两种不同作用机制的抗糖尿病药物作为研究目标，选择凝胶骨架缓释技术和薄膜包衣技术制备吡格列酮二甲双胍缓释片。这两种药物的作用机制互补，二甲双胍联用吡格列酮既可以降糖、调脂并减轻体重，还可减轻高胰岛素血症，改善胰岛素抵抗，改善Ⅱ型糖尿病(T2DM)患者的糖脂代谢紊乱及胰岛素敏感性。临床研究表明，两药均有保护β细胞的作用，吡格列酮的胰岛素增敏效应可与二甲双胍降低肝葡萄糖异生及改善外周葡萄糖摄取的作用互补，从而加强对血糖的控制。两药联合使用有良好的耐受性，可降低患低血糖和心血管疾病的风险。　　参照日本武田上市的复方制剂及国内上市的单方制剂，根据公司的实际生产线情况，拟开发复方缓释制剂。收集原料药的相关理化性质，参照指导原则进行原辅料相容性试验，为辅料选择提供依据。确定了体外的评价方法，为处方工艺研究提供评价标准。　　处方研究中，考虑到片重和依从性问题，确定剂型为二甲双胍制备成凝胶骨架片，速释吡格列酮层以包衣形式上药，在两层之间以欧巴代为隔离层间隔两种主药。二甲双胍采取干、湿制粒相结合的工艺后与单独采用湿法或干法制粒相比，颗粒堆密度更大，更利于减小片芯体积。以释放度为评价指标，分别对盐酸二甲双胍缓释片和吡格列酮速释包衣层的处方和工艺进行了筛选与优化。二甲双胍层先后考察了不同缓释材料、不同材料用量及不同工艺对释放及制备过程的影响，通过单因素试验确定了最终处方和制备工艺;考察了影响吡格列酮包衣溶出速率的各个因素，并通过单因素试验确定了最终处方及制备工艺。终产品中二甲双胍在多pH释放体系当中的释放行为基本一致，与格华止(GlucophageXR)体外释放行为相似。吡格列酮在30min时溶出度均达到90％之上，累计溶出药物总量与艾可拓(Actos)相当，初步确定处方和工艺。　　采用确定处方进行了工艺放大，通过三批中试批量样品的生产，确定整个生产过程中各个工序的确切参数，确定生产工艺。结果显示处方工艺适应性良好，能制备出质量均一、稳定的样品，处方工艺可行。　　为进一步验证处方工艺可行性，对该产品的稳定性进行考察。影响因素试验结果表明在高温(40℃，60℃)、高湿(25℃RH75％，25℃RH92.5％)和光照(4500lx)条件下，本品的各项质量指标未发生明显变化，表明本品对高湿、高温、光照均比较稳定，在高湿条件下除片重稍有增加外，其他考察项目未发生明显变化。根据影响因素实验结果，确定包装、储存条件及放样计划如下:包装条件-采用聚氯乙烯固体药用硬片及药品包装用铝箔为泡罩包装材料，热合密封;储存条件-遮光，密封保存;将三批自制的样品用拟上市包装材料包装后，进行加速试验（40℃±2℃、RH75％±5％）和长期试验（25℃±2℃、RH60％±10％），考察6个月的结果表明各项指标未发生明显变化，说明按照确定的处方和工艺生产的样品质量是稳定，确定质量标准可以控制该品的质量，选定的包装可以确保该品的质量，处方工艺可行。　　另外，还委托外单位以“ACTOS片”及“GLUCOPHAGE XR片”为参比制剂，考察了吡格列酮二甲双胍缓释片在Beagle犬体内的药代动力学特征，样品中吡格列酮和参比制剂在动物体内具有初步的生物等效性，二甲双胍和参比制剂在动物体内达到生物等效。二者在人体中是否生物等效需要在临床药代试验中进一步验证，将于临床研究期间，根据体内研究结果进一步完善处方工艺。