计算机辅助药物设计技术在现代药物研发中已经得到了普遍的运用,加速了新药研发速度,有效地降低研发成本和缩短研发周期。计算机辅助药物设计中广泛使用的亲合性打分函数(scoring function)是预测蛋白质与配体的相互作用强弱的一类流行方法,通常与分子对接等方法结合,在先导化合物的发现以及优化中均有广泛的应用。本论文工作即是围绕着对亲合性打分函数的研究展开的。　　 论文第一章首先简要介绍了亲合性打分函数的分类以及目前主流的药物设计软件中的一些打分函数,并总结了打分函数方法的优缺点以及未来可能的发展方向。　　 在论文的第二章中,作者评价当前主流药物设计软件中的打分函数在蛋白激酶体系上的表现。作者研究了十余种打分函数(包括GoldScore、ChemScore、ChemPLP、ChemScore_kinase,ASP,London dG,ASE,Affinity Dg,Alpha HB,Glide-SP,Glide-XP以及X-Score),结果表明X-Score预测蛋白激酶与配体亲合力的能力优于其他打分函数,其次是ChemScore。如果将上述的打分函数与本课题组发展的基于知识的打分策略(Knowledge-Guided Scoring)结合使用,则X-Score预测能力基本不变稍有降低,ChemScorc预测能力稍有提高,总体上KGS策略可以提高打分函数对激酶的打分能力。　　 论文的第三章描述了作者以TEAD蛋白为靶标进行环肽小分子配体设计的工作。在本课题中,作者应用Discovery Stuido软件设计了一系列环肽小分子,其中第一轮设计的环肽小分子中有三个表现出与TEAD蛋白初步的结合活性(～mM)。目前第二轮设计已经结束,活性测试实验正在进行中,已测试的环肽分子有一个活性达到了1μM左右,确认试验正在进行中。