论文部分内容阅读
结晶是一种重要的分离技术,广泛应用于冶金、食品、化工、医药等领域。本文应用结晶技术,进行了两方面的工作:1)利用非对映异构体成盐结晶拆分β2受体激动剂盐酸班布特罗;2)通过反应结晶优化头孢克肟精制工艺,提高产品稳定性。盐酸班布特罗作为抗哮喘用药,因其疗效好等优点在临床上以消旋体形式广泛应用,有研究表明,它的R型的对映体具有更好的疗效,而S型对映体则可能与其毒副作用有关,所以对消旋体盐酸班布特罗进行手性拆分具有重要意义。本文通过非对映异构体成盐拆分法,以D-(+)-二苯甲酰酒石酸为拆分剂,甲醇为溶剂,拆分制备得到光学纯度(e.e.)为99.0%,化学纯为99.7%的R-盐酸班布特罗;以S-(-)-邻氯扁桃酸为拆分剂,丙酮为溶剂,制备得到e.e.为99.0%,化学纯为99.3%的S-盐酸班布特罗;以R-(+)-邻氯扁桃酸为拆分剂,丙酮为溶剂,得到另一种制备R-盐酸班布特罗的拆分工艺,所得产品e.e.为98.8 %,化学纯为99.6%。应用高效液相色谱,旋光仪,圆二色谱,X射线粉末衍射等仪器对制备得到的两个对映体进行了结构的确认与表征。在实现样品制备的基础上,本文考察了拆分剂、溶剂、投料比以及溶剂量对盐酸班布特罗手性拆分效果的影响。头孢克肟为第三代头孢菌素,国内头孢克肟产品在生产过程中存在结晶过程收率低、粒度分布不均匀、产品稳定性等方面的问题。本文主要对结晶工艺进行优化,考察了初始母液浓度、结晶温度、搅拌速度、有机溶剂、酸液浓度、流加速度、晶种的加入以及结晶时间对产品的粒度分布和产品纯度和稳定性的影响,重点考察了有机溶剂和初始pH两个重要参数,以及通过正交设计筛选结晶参数,确定了较优的工艺操作条件。通过实验验证证明该工艺不仅提高了头孢克肟的收率和产品质量稳定性,而且工艺路线稳定,具有很好的可操作性和应用前景。