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目的:稀土元素（rare earth elements,REE）包括化学元素周期表中的镧系元素以及化学性质相似的钪和钇,因其独特的理化性质在多个领域得到广泛应用。与此同时,REE也通过环境介质和食物链进入生物体并在体内蓄积。因此,REE在环境中的残留、以及对人体健康的影响成为了一个公众关注的问题。流行病学调查发现,稀土矿区儿童的智商水平明显低于对照区儿童。动物实验也证实,REE可致神经行为改变、学习记忆障碍、中枢神经系统发育缺陷。镧因活泼的化学性质及其在脑中的较强蓄积性成为研究REE神经毒性的代表物质。阐明镧的神经毒作用机制对于寻找有效的分子干预靶点、保护儿童健康具有重要的理论和实际意义。研究方法:健康SPF级成年Wistar大鼠80只（雌雄各半）,体重240±10 g,由中国医科大学实验动物中心提供（使用许可证号:SYXK（辽）2013-0001）。实验动物饲养环境:室内温度22±1℃,相对湿度50±5%,昼夜周期为12 h,动物自由摄食饮水。雌性动物饲养1 w适应周围环境后随机分为对照组（饮用蒸馏水）、低剂量染镧组（饮用含0.25%LaCl3的蒸馏水溶液）、中剂量染镧组（饮用含0.5%LaCl3的蒸馏水溶液）和高剂量染镧组（饮用含1.0%LaCl3的蒸馏水溶液）,每组10只动物,按照雌雄比例1:1进行交配,次日清晨发现阴栓或阴道分泌物镜检查出精子者视为受孕成功,记为妊娠第0 d并开始经水染毒。各组仔鼠在出生后至断乳前通过吸吮母乳染镧,断乳后则自行饮水摄入相应浓度的LaCl3水溶液,至断乳后1个月结束,进行各项指标测定。采用Morris水迷宫试验测定仔鼠空间学习记忆能力的变化,透射电镜观察仔鼠大脑海马神经元内自噬体的形成与数量变化,流式细胞术检测神经细胞的凋亡率和坏死率,real-time PCR检测法测定Bcl-x L、Bid、Bad、Bnip3、Puma、Noxa、Caspase-3、Caspase-6、Cytc的mRNA转录情况,Western blot法测定Bcl-x L、Bid、Bad、Bnip3、Puma、Noxa、Caspase-3、Caspase-6、Beclin 1C端片段、胞浆和线粒体Cytc以及p-Bcl-2、Beclin 1蛋白表达水平,免疫荧光法检测cytc的表达情况、Beclin 1与Bcl-x L共定位情况,免疫共沉淀法检测Beclin 1与Bcl-x L、Bcl-2的相互作用。结果:1、镧对仔鼠学习记忆的影响:在定位航行试验中,与对照组相比,镧暴露仔鼠找到水下平台的路径杂乱,目的性差,且随着镧暴露剂量的增加,仔鼠的逃避潜伏期和游泳距离亦不断增加,差异明显;在空间探索试验中,镧暴露仔鼠穿越平台的次数和在目标象限停留的时间显著减少,甚至很少进入目标象限。2、镧暴露对于凋亡、自噬相关基因、蛋白表达的影响:镧可增加Bad、Bnip3、Bid、Noxa、Puma和Caspase3/6、Cytc的mRNA转录水平,上调这些物质以及Beclin1、Beclin1 C端片段与p-Bcl-2蛋白表达水平;同时下调Bcl-x L的mRNA转录和蛋白表达水平,并促进Cytc从线粒体释放至胞浆;并使Beclin 1与Bcl-xL、Bcl-2相互作用减弱。3、镧暴露对仔鼠大脑海马神经细胞凋亡的影响:随着染镧剂量的增加,仔鼠脑内海马神经细胞凋亡率逐渐升高,与对照组相比,具有明显差异。4、镧暴露对仔鼠大脑海马神经元自噬水平的影响:与对照组比较,1.0%LaCl3暴露组大脑海马神经元内可见较多双层膜结构的自噬体。结论:1、镧暴露可使实验动物的空间学习记忆能力显著降低。2、镧暴露可上调具有单BH3结构域的促凋亡蛋白Bad、Bnip3、Bid、Noxa、Puma和Caspase3/6、Beclin1 C端片段的表达,诱发线粒体内Cytc向胞浆释放,同时下调抗凋亡蛋白Bcl-x L的表达,进而导致仔鼠大脑海马神经细胞凋亡率明显增加。3、镧暴露既可上调自噬相关蛋白Beclin 1的表达,又可通过磷酸化抗凋亡蛋白Bcl-2、增加Bad等与Bcl-2、Bcl-x L竞争性结合的机制,引起Beclin 1/Bcl-2和Beclin 1/Bcl-x L二聚体解聚,从而发挥Beclin 1的作用,促进仔鼠大脑海马神经细胞自噬水平异常增强。