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背景:遗传性痉挛性截瘫(Hereditary spastic paraplegia,SPG或HSP)是以远端双下肢进行性虚弱无力及肌张力增高为主要症状的神经系统变性疾病。依据临床特征HSP分为单纯性和复杂性。HSP具有高度的临床及遗传异质性,已经发现有超过80个基因与HSP的发病有关,其中由SPAST基因变异导致的SPG4型和由ATL1基因变异导致的SPG3A是最常见的常染色体显性HSP亚型,分别约占AD-HSP患者的45%和10%。然而仍有部分HSP患者的遗传机制不明,因此基于HSP家系寻找新的致病基因,完善HSP的突变谱具有重要的临床意义和科学价值。目的:本论文研究基于一个甘肃地区单纯性HSP家系,通过鉴定其致病性突变,为此家系以后的生育及产前筛查做出科学的指导,为HSP的致病基因谱提供更丰富的依据。方法:(1)收集到1例常染色体显性单纯性HSP家系,采集其临床信息及家族人员外周血;(2)检索已报道与HSP相关的SPAST和ATL1基因变异的SCI(Science Citation Index)文献,汇总变异的相关信息,包括样本来源,患者性别、年龄,遗传方式,突变类型及突变位置,并对所收集的结果进行对比分析;(3)针对HSP突变率较高的6个基因(SPAST,ATL1,NIPA1,REEP1,ZFYVE27和KIAA0196)的外显子序列,对所获HSP家系进行Sanger测序;(4)进一步对先证者,其父亲及外婆(Ⅲ-4,IV-3,V-2)进行全外显子组测序(Whole-exome sequencing,WES);(5)对可疑的突变在家系成员中进行共分离检测,对筛选到的该家系致病基因在72位健康对照中测序验证。结果:(1)筛选出了HSP相关的6个变异频率较高的基因:SPAST(SPG4),ATL1(SPG3A),NIPA1(SPG6),REEP1(SPG31),ZFYVE27(SPG33)和KIAA0196(SPG8)。对其外显子在家系成员中进行Sanger测序,未发现致病性突变;(2)WES发现共57个显性遗传模型相关的突变,从中筛选出13个可能与HSP相关的基因,在家系中的6个样本(包括WES的三个样本)中做验证,得到和HSP共分离的有8个基因,均是杂合体变,其中UBAP1(Ubiquitin-associated protein1)基因是移码突变(Frameshift),其为泛素化相关蛋白,该基因与VPS37A基因(SPG53)相关,是已知的导致HSP发生的致病基因之一;(3)通过对2000年1月至2018年12月之间的文献汇总分析发现,SPAST基因异常的有124篇,其中中国人群的有18篇;ATL1基因异常的有57篇,其中中国人群的有5篇。变异涉及到多种类型,包括错义突变,无义突变,移码突变和大片段的插入或缺失。SPAST基因变异主要发生在AAA(AAA ATPase domain.)结构域,ATL1基因没有变异热点结构域,分布较为平均。SPAST基因异常的患者发病年龄较晚,ATL1基因异常的患者发病较早,甚至在刚学走路时就表现出异常或比正常的孩子学会走路的时间较晚;(4)对比亚洲人群和欧美人群SPAST和ATL1基因变异的热点区域,没有显著差异,P>0.05。结论:(1)UBAP1基因的功能丧失性突变是一新的HSP的致病原因;(2)亚洲人群和欧美人群HSP相关SPAST和ATL1基因变异的热点区域,没有差异;(3)HSP相关SPAST基因的错义突变热点区是AAA结构域,而ATL1基因没有变异热点结构域。