喜树碱(CPT)是20世纪60年代从珙桐科植物喜树中提取的天然生物碱,由于具有显著的抗癌活性,得到了广泛的重视。甲氧基喜树碱(MCPT)和羟基喜树碱(HCPT)均是喜树碱的天然衍生物,并具有较强的抗肿瘤活性。HCPT是我国临床应用的抗肿瘤药物,在药效学以及药剂学方面均有广泛的研究。关于MCPT的研究并不多见,这可能是由于MCPT较强的毒性所致。在我们的研究中发现,HCPT是MCPT的-种主要代谢产物,这激发了我们进一步研究MCPT的兴趣。在本文中我们研究了MCPT的细胞毒活性及其与细胞转运载体之间的相互作用,并进一步对MCPT及其代谢产物HCPT在大鼠血浆的药代动力学、组织分布特征以及排泄规律进行了研究。为了初步确定MCPT的抗肿瘤活性,以CPT和HCPT为对照,研究了MCPT对人卵巢癌细胞2774、结肠癌细胞系HT29.前列腺癌细胞系DU145、肺癌细胞系NCI-H520以及人胰腺癌细胞系MPC2的体外细胞毒活性。结果表明,MCPT在所测试的所有细胞系中的细胞毒活性均高于HCPT;除HT29外,MCPT在其他细胞系中均表现出比CPT更强的细胞毒活性。考察了CPT、MCPT和HCPT与多种转运蛋白的相互作用,发现这三种物质均能够有效抑制有机阴离子转运蛋白3(OAT3)的转运功能。这说明,这三种物质有可能是OAT3的底物。另外,由于OAT3主要分布于肾脏中,在肾脏毒素的排除中起到重要作用,这有可能是喜树碱类容易产生肾脏毒性的一个原因。利用HPLC-PDA和LC-MS/MS的方法确证了HCPT为MCPT的代谢产物,并建立了一种灵敏的、可靠的同时检测大鼠血浆中MCPT及其代谢产物HCPT的高效液相色谱-荧光检测的方法。考察了大鼠尾静脉注射5mg/kg MCPT后,MCPT及其主要代谢产物HCPT在血浆中药代动力学。尾静脉注射MCPT后,MCPT立刻达到最高浓度,随后浓度很快降低；而HCPT在5-10min后达到最高浓度,且明显高于MCPT,HCPT的药时曲线下面积约为MCPT的1.5倍,说明MCPT主要通过去甲基化作用代谢为HCPT。考察了大鼠尾静脉注射5mg/kg MCPT后,MCPT及其主要代谢产物HCPT在大鼠各组织中的分布情况。结果表明,肝脏、脾脏和肾脏中MCPT的含量较高,而在脑中的含量最少；而对于HCPT,在肝脏和肾脏中的含量最高,其他组织中的含量略少。比较分析了大鼠尾静脉注射MCPT后,MCPT及其代谢产物HCPT在胆汁、尿液和粪便中的排泄特征。结果表明,MCPT主要以胆汁的形式排出体外,而HCPT则主要以粪便的形式排除体外。本文对MCPT及其代谢产物HCPT在大鼠体内的药代动力学进行了研究,明确了MCPT和HCPT在大鼠体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律,为MCPT的临床应用及合理开发提供了一定的理论依据。