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盐酸卡替洛尔是一种具有内在拟交感活性的β受体阻断剂,是国内外唯一一个上市的用于治疗心脏神经症的β受体阻断剂。国内仅有滴眼剂上市,用于治疗青光眼,剂型和适应症较单一。本课题组与重庆北碚现代应用药物研究所紧密合作,在深入研究心脏神经症的基础上,研制开发了盐酸卡替洛尔的口腔崩解片,微丸及微丸片、包衣微丸、微丸胶囊、微丸混悬剂等多种制剂,并申请了2项专利(CN101690720,CN101690718)。本文研制的盐酸卡替洛尔口腔崩解片属国家3类新药,作者按照2007年国家食品药品监督管理局第28号令《药品注册管理办法》中“化学药品注册分类及申报资料要求”,对其进行了临床前的部分研究,为盐酸卡替洛尔口腔崩解片的临床试验和新药注册积累资料。处方工艺研究。经单因素试验,确定辅料的种类：甘露醇、微晶纤维素(MCC)作填充剂,聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)作崩解剂,柠檬酸/NaHCO3作泡腾剂,乙醇作润湿剂或粘合剂,阿司帕坦作矫味剂。通过正交试验对辅料用量进行优化,其最佳处方为：每片含盐酸卡替洛尔5mg, MCC30mg, PVPP3mg,柠檬酸/NaHCO310mg (1.2:1),甘露醇53mg,阿司帕坦3mg,硬脂酸镁1mg,50%乙醇适量。各因素的影响顺序依次为：PVPP>乙醇浓度>MCC>柠檬酸/NaHCO3。按湿法制粒压片制备盐酸卡替洛尔口腔崩解片。对其口腔崩解片进行了质量初评：片剂硬度为22N-23N,体内外崩解时限均在30s内,口感清凉酸甜且无沙砾感,片重差异及含量均匀度均在限度许可范围内。质量标准研究。建立了RP-HPLC法测定盐酸卡替洛尔口腔崩解片的溶出度、含量及有关物质。RP-HPLC法的色谱条件：色谱柱为UltimateXB C18柱(4.6mm×250mm,5μm)；溶出度检查的流动相为0.2%的KH2PO4-乙腈(85：15),含量测定和有关物质检查的流动相为0.17%的Na2HP04溶液(以1mol·L-1的H3PO4调节pH至3.0±0.05)-乙腈(85：15)；检测波长分别为252nm和251nm；流速均为1mL·min-1;柱温为30℃；进样量为20gL。在此条件下,盐酸卡替洛尔与各杂质峰及溶剂峰能很好的分离,理论板数按盐酸卡替洛尔峰计算不低于3000,分离度大于1.5。该方法高效、简单、专属性强,其灵敏度、回收率和重现性好。同时,本文对盐酸卡替洛尔口腔崩解片的性状、鉴别、检查等亦进行了初步研究,结果鉴别反应灵敏,崩解时限、溶出度和有关物质等检查指标符合口腔崩解片项下相关要求。最终制定了盐酸卡替洛尔口腔崩解片质量标准草案。一般药理学研究。以盐酸卡替洛尔口腔崩解片LD50的1/20、1/10、1/5作为低、中、高三组给药剂量,测定其对小鼠自主活动、协调功能、戊巴比妥钠阈下剂量催眠作用以及对大鼠血压、心率和呼吸频率等的影响。结果,盐酸卡替洛尔口腔崩解片低、中、高三种剂量对小鼠的自主活动、协调功能未见明显影响(P>0.05),对戊巴比妥钠阈下剂量的催眠作用未见协同作用(P>0.05),对大鼠血压、心电和呼吸频率均也未见明显影响(P>0.05)。药代动力学与生物利用度研究。利用自建的RP-HPLC法,测定家兔给药后不同时间点血浆中盐酸卡替洛尔浓度,考察盐酸卡替洛尔口腔崩解片在家兔体内的药代动力学特征,并比较其口腔崩解片与普通片的的相对生物利用度。结果,盐酸卡替洛尔口腔崩解片的Tmax(达峰时间)为0.5h, Cmax(达峰浓度)为1.805ug·L-1；盐酸卡替洛尔普通片的Tmax为1h, Cmax为1.278ug·L-1；盐酸卡替洛尔口腔崩解片的相对生物利用度Fr为107.51%。表明盐酸卡替洛尔口腔崩解片达峰时间显著早于其普通片(P<0.05),达峰浓度也显著高于其普通片(P<0.05),达到了盐酸卡替洛尔口腔崩解片起效快、血药浓度高的设计要求。