研究背景自上世纪80年代初发现艾滋病病毒(HIV)感染至今,HIV感染已经蔓延至全球。在我国,虽然目前艾滋病疫情处于总体低流行、特定人群和局部地区高流行的态势,但是艾滋病防治形势仍十分严峻。高效联合抗逆转录病毒治疗(以下简称”抗病毒治疗”或HAART)能有效延长艾滋病患者的生命,提高其生命质量,但如何优化抗病毒治疗特别是何时启动抗病毒治疗可以达到最佳疗效仍是值得深入研究和探讨的课题。在HAART被引入临床后的十数年间,随着对疾病和治疗的不断认识,HAART启动点的指导也在不断变化。从“早期足量”(Hit early and hit hard)治疗到2000年初期,临床工作者把HAART治疗延迟到CD4+T淋巴细胞计数<200 cell/mm3。而进入21世纪后,有越来越多的临床证据显示,如果把HAART治疗延迟到CD4+T淋巴细胞计数<200 cell/mm3会增加HIV感染者HIV相关疾病的发病率和病死率,不利于HIV感染者的免疫重建和恢复。因此在近年,HAART的启动点又有了新的调整。发达国家推出新的指南,推荐在CD4+T淋巴细胞计数<350 cell/mm3时即启动HAART治疗,特别是美国卫生部(DHHS)在2009年发布的感染HIV-1的成人及青少年抗病毒治疗指南中开始推荐在CD4+T淋巴细胞计数350-500 cell/mm3的病人中启动HAART治疗。WHO的HAART指南在2009年也有了意义重大的突破,推荐当CD4+T淋巴细胞计数<350 cell/mm3时即启动HAART治疗。而在此以前,WHO一直指导在发展中国家,延迟HAART治疗直至CD4+T淋巴细胞计数<200 cell/mm3。我国的指南仍然沿用延迟HAART治疗直至CD4+T淋巴细胞计数<200 cell/mm3或CD4+T淋巴细胞计数<350 cell/mm3但需合并有艾滋相关疾病或症状这一指导。但是究竟何时启动HAART治疗,CD4+T淋巴细胞计数350 cell/mm3是否就是最佳的HAART治疗启动点,仍然需要继续研究和不断探讨。此外,进入HAART时代后,HIV感染者在有效的高效联合治疗后得以有更长的生存期,随之而来的是,肝脏相关疾病,特别是病毒性肝炎成为HIV感染者重要的病死原因。由于和HIV有着共同的传播途径,在HIV感染人群中存在着为数不少的丙型肝炎病毒(HCV)和乙型肝炎病毒(HBV)共感染。管理和治疗HIV/HCV和HIV/HBV共感染是优化抗病毒药物治疗的重要方面。在我国,血源性感染包括经静脉注射毒品途径感染或经有偿采供血途径感染的HIV感染者中HCV共感染率高；而作为HBV高流行的国家,HIV感染者中HBV的共感染率也较高。了解HBV共感染对HIV感染者抗病毒治疗效果及其生存状况的影响有助于制定针对性的优化的HAART方案。本研究旨在通过文献系统回顾,对抗病毒治疗优化方案中的上述两个关键点进行系统、描述性研究,以期为抗艾滋病病毒治疗提供科学依据。研究目的1、系统回顾和分析研究HIV感染者最佳抗病毒治疗启动时间；2、系统回顾和分析研究合并感染HCV或HBV的HIV感染者的抗病毒治疗。研究方法文献系统性回顾研究。在PubMed数据库中使用检索策略自动检索已发表的所有相关英文学术文献。同时对所查找到的文献中所提及的相关参考文献进行手动检索。为了进一步查找符合要求的文献,对所有查找到的文献按照设定的入选取和排除标准进行筛选。最后分标题把所有有关的数据从文献中摘录出来,进行列表分析总结。研究结果在有关HAART启动点研究文献中,共入选29篇文献,其中,HAART不同启动点之间相比的风险比分析(包括AIDS新发疾病/死亡风险比以及其它风险比)的文献共有22篇,分别从启动HAART时HIV感染者基线CD4+T淋巴细胞计数水平对发病率/死亡率的影响以及免疫重建进行研究分析。研究发现,在HIV感染病人中,对比在CD4+T淋巴细胞计数>350 cell/mm3启动HAART治疗,如果在CD4+T淋巴细胞计数在200-350 cell/mm3才启动HAART治疗会增加病人的AIDS新发疾病/死亡风险,而且也可能会增加病人病毒学失败,其它严重合并疾病,如贫血、周围神经病变、肾功能不全等的发生。同时对在CD4+T淋巴细胞计数500 cell/mm3作为HAART启动点的研究中也发现,如果在CD4+T淋巴细胞计数大于500 cell/mm3时即启动HAART治疗,对比启动治疗CD4+T淋巴细胞计数在350-500 cell/mm3的病人,AIDS/死亡的风险也有相应减少。另外在免疫重建方面,CD4+T淋巴细胞计数>350 cell/mm3时启动治疗有利于免疫重建。在CD4+T淋巴细胞计数>350 cell/mm3时启动HAART治疗,能使CD4+T淋巴细胞计数平台维持在平均CD4+T淋巴细胞计数800 cell/mm3左右；而对比的CD4+T淋巴细胞计数200-350 cell/mm3组,CD4+平台却明显低,为平均500-600 cell/mm3。在HIV/HCV共感染对HAART疗效影响研究中,共纳入文献38篇。分别从以下几个方面进行研究分析。与HIV感染相关指标的研究,包括HAART治疗对HIV/HCV共感染病人死亡或疾病进展的影响以及HIV/HCV共感染对CD4+T淋巴细胞计数的影响；HIV/HCV共感染病人肝纤维化方面的研究,包括在共感染病人中与肝纤维化或肝硬化相关的危险因素以及HAART对肝纤维化的影响,另外还有HIV/HCV共感染病人应该何时启动HAART治疗的研究。本次研究发现,在对HIV/HCV共感染病人的生存期、死亡率(主要为肝脏疾病相关死亡率)的研究中,HAART治疗与降低病人死亡率、延长病人生存期显著相关。HIV/HCV共感染较HCV单独感染,明显增加严重肝纤维化或肝硬化的发生。在HIV/HCV共感染病人中,研究也显示低CD4+T淋巴细胞计数水平,HAART治疗(包括HAART治疗时间和方案)均与肝纤维化和肝硬化的发生和发展相关。低CD4+T淋巴细胞计数水平会加重严重肝纤维化和肝硬化的发生,HAART治疗总体来说不影响或是有利于降低肝纤维化的发生。但是需要关注不同HAART药物的选择,蛋白酶抑制剂(PI)类药物有利于减缓肝纤维化和肝硬化的发生,而非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)(比如奈韦拉平)会增加严重肝纤维化的发生,这主要是和不同HAART药物的不同肝毒性有关。在关于HIV/HBV共感染的研究中,有17篇文献符合研究要求。分别研究分析了HBV共感染的HIV病人的死亡/疾病危险因素；HIV/HBV共感染对死亡率的影响；HIV/HBV共感染或HBV状态对HIV病毒抑制和/或对CD4+T淋巴细胞的影响以及使用HBV-active的HAART方案治疗HIV/HBV共感染病人的研究。本次研究在回顾了所获文献后,发现首先HBV共感染的HIV病人相对与HIV单独感染的病人,死亡风险增高,包括AIDS相关死亡率和非AIDS相关死亡率,特别是肝脏相关疾病及其相关的死亡风险有显著增高。HBV感染状态对HAART治疗中HIV病毒抑制和CD4+T淋巴细胞免疫应答无显著影响。另外,HAART治疗是个长期的过程,必须考虑药物的选择,如HAART方案中需要含有抗HBV病毒治疗活性(HBV-active)药物,如拉米夫定(3TC)和替诺福韦(TDF)。另外在HIV/HBV共感染病人的HAART方案中,必须避免使用含有肝毒性高的药物,如奈韦拉平(NVP),利托那韦(RTV)等。研究结论1、研究显示,在CD4+T淋巴细胞计数大于350 cell/mm3时就启动HAART,特别是将启动点提高到CD4+T淋巴细胞计数500 cell/mm3,能使HIV感染者降低HIV相关的发病率和死亡率、提高生活质量、获得免疫功能重建和维持免疫功能。但是CD4+T淋巴细胞计数500 cell/mm3是否是更优化的HAART治疗启动点,仍然需要通过随机化临床试验研究来进一步证实。2、在HAART时代,肝脏相关疾病已经成为HIV感染者的重要死亡原因,HIV/HCV以及HIV/HBV共感染会增加病人的死亡风险,我们需要对这类共感染的病人做到早期发现,合理启动HAART治疗,同时治疗HCV感染或HBV感染,减少肝脏相关疾病的发病率和病死率,延长病人生存期。