【摘 要】
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背景与目的:抑郁症是精神系统的常见疾病,影响全球近3.5亿人,给患者和社会带来了巨大的疾病和经济负担。传统抗抑郁药由于缓慢的起效时间（4周以上）和有限的疗效（近30%以上患者对药物无反应）无法满足临床日益增长的抑郁症治疗需求,因此,寻找新型抗抑郁防治策略是当前脑科学的热点方向。当前,大量研究证明,激活状态下的小胶质细胞引起的过度炎症反应在抑郁症发生、发展过程中起到了关键作用。但是如何高效通过血脑屏
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背景与目的:抑郁症是精神系统的常见疾病,影响全球近3.5亿人,给患者和社会带来了巨大的疾病和经济负担。传统抗抑郁药由于缓慢的起效时间（4周以上）和有限的疗效（近30%以上患者对药物无反应）无法满足临床日益增长的抑郁症治疗需求,因此,寻找新型抗抑郁防治策略是当前脑科学的热点方向。当前,大量研究证明,激活状态下的小胶质细胞引起的过度炎症反应在抑郁症发生、发展过程中起到了关键作用。但是如何高效通过血脑屏障（BBB）,如何针对中枢免疫环境发挥快速调理作用,一直是研究难题。在生物体内,巨噬细胞是一种重要的免疫细胞,具有一定趋向炎症的特性,在药物递送方面展现出巨大的应用潜能和开发前景。基于此,我们开发了一种工程化巨噬细胞载药体系CAR-M-UZPM用于炎症抑郁的高效免疫调控:首先我们在体外合成能够快速响应980 nm近红外光激发释放褪黑素的药物释放体系Na YF4:Yb,Tm NPs@ZIF-8-PA+褪黑素（MT）（UZPM）并且进行聚乙二醇（PEG）表面修饰,随后通过功能化脂质体PEG-UZPM引入巨噬细胞内的同时,在细胞表面引入羟胺基团,并将细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）使用磷酸吡哆醛（PLP）处理将其N端转化为醛基,利用羟胺与醛基之间高效的连接反应,将CTLA-4作为靶向基团修饰在细胞表面,高效穿越BBB,精准靶向中枢M1型小胶质细胞,释放MT,抑制其激活,降低促炎细胞因子释放,防治炎性抑郁。方法:1.通过热分解法合成了光响应核心UCNP,通过聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）进一步修饰UCNP,随后UCNP@PVP在甲醇溶液中与硝酸锌与2-甲基咪唑反应得到UCNP@ZIF-8,将MT与UCNP@ZIF-8置于乙醇中,室温下避光搅拌,最后得到光响应核心UZPM。随后进行聚乙二醇（PEG）表面修饰,制备出PEG-UZPM。在将PEG-UZPM引入巨噬细胞内的同时,在细胞表面引入羟胺基团,并将CTLA-4使用辅酶PLP处理将其N端转化为醛基,利用羟胺与醛基之间高效的连接反应,将CTLA-4作为靶向基团修饰在细胞表面。2.在体外,首先通过药物负载、细胞纳米粒子融合、光响应药物释放实验、细胞安全性及Calcein-AM/PI染色对于CAR-M-UZPM的材料性能进行评估。3.通过体内材料靶向、体内抑郁症治疗实验、神经系统炎性蛋白及器官免疫组化染色等实验,对CAR-M-UZPM的治疗效率进行全面评估。结果:1.通过透射电子显微镜（TEM）,我们观察到Na YF4:Yb,Tm NPs,粒径在30 nm左右,且FTIR光谱于1291cm-1与1661 cm-1,这意味着光响应核心成功合成。随后,体外药物释放实验显示:UZPM在照射70s之后达到了药物释放最大值,并且持续到300s稳定。最后,我们将UZPM送入工程化巨噬细胞内,细胞三色定位显示其成功内化。2.在体外实验中,我们验证了MT预处理能削弱LPS对于RAW 264.7细胞的损害,能降低经典短梭形（M1型小胶质细胞）的形态出现,抑制炎因子（IL-6和TNF-α）的释放。此外,免疫荧光染色、流式细胞和Western blot实验也证明了MT的抑炎作用。3.在体内实验中,我们验证了CAR-M-UZPM能够在6h内高效穿过血脑屏障到达LPS处理之后的小鼠脑部,且对小鼠海马组织没有损害。此外,CAR-M-UZPM能够显著阻止LPS处理引起的抑郁样行为变化。最后,我们进行了炎性蛋白和神经电生理的检测,结果显示CAR-M-UZPM可以降低NLRP3,Caspase-1和p Stat3等炎症蛋白的表达和神经系统电信号紊乱。结论:在这项研究中,我们成功构建了光响应性巨噬细胞载药系统,并将其用作为抑郁症防治工具。该工程给药系统可高效穿透血脑屏障,准确靶向中枢M1型小胶质细胞,有效降低中枢促炎因子的表达。更重要的是,CAR-M-UZPM可以抑制M1型小胶质细胞极化,在大脑中产生抗炎作用。通过体内抑郁行为测试、生化和神经电生理分析,证明CAR-M-UZPM可以预防大剂量LPS引发的炎症相关抑郁症。总之,我们成功制备了一种CAR-M-UZPM中枢药物递送系统,它可以克服体内复杂的生理环境,提高中枢药物治疗的效率和准确性,治疗抑郁症。
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