脑转移是非小细胞肺癌治疗失败的重要原因之一。NSCLC在诊疗期间脑转移的发生率约为20-40﹪，其中腺癌39﹪、未分化癌34﹪、鳞癌17﹪。近年来，随着肺癌生存率的提高及患者生存期的延长，肺癌脑转移的发病率也随之升高。肺癌脑转移的自然病程(3个月，预后极差。放射治疗是目前治疗的主要手段，主要的治疗模式为全脑放疗(WBRT)。近年发展的Y刀及适形放疗仅适用于大多数单发的脑转移病例。但疗效仍不容乐观，标准的WBRT及激素治疗中位生存期仅3-6月。寻求一种耐受性好、有效率高的综合治疗新模式在非小细胞肺癌的治疗上具有重大的意义。 研究表明，NSCLC患者的BBB在脑转移的过程中已被破坏，另外全脑放疗、甘露醇、罂粟碱等能使BBB不同程度地开放。近期有研究表明全脑放射至20-40Gy时，BBB的开放状态最佳。从80年代起，有学者陆续将化疗应用于肺癌脑转移患者中，其中以VM-26、拓普替康应用于治疗小细胞肺癌(SCLC)脑转移为多。联合化疗较单药的疗效可提高约20﹪，不同的联合化疗方案用于NSCLC并腩转移的疗效差别很大，但对于颅内病灶的有效率基本与原发病灶一致。目前研究发现第三代化疗药物吉西他滨+铂类治疗非小细胞肺癌的有效率为28﹪-56﹪，对原发病灶的控制率较高，病人耐受性较好。一些临床前的研究也发现，吉西他滨具有放射增敏作用，因此，理论上将吉西他滨联合放射治疗治疗肺癌脑转移，在B船开放的情况下有可能取得更高的疗效。但吉西他滨增敏在肺癌脑转移中应用的研究极少，在开展同期放化疗研究之前，有必要就吉西他滨联合脑部放疗的毒性和剂量及疗效作一系列的研究。 第一章 非小细胞肺癌合并脑转移研究方向的探讨 材料与方法： 1．病例选择 202例非小细胞肺癌伴脑转移的病例来源于广东省人民医院1990~2005年就诊的患者，其中151例具有明确细胞或病理学诊断和颅脑MR或CT影像学诊断依据诊断为脑转移，伴或不伴有其他部位的转移。 2．方法 对此151例患者进行回顾性分析，分析其病理分型、发现原发病灶至发生脑转移的间隔时间、脑转移灶的数量、部位、治疗模式、患者初诊时的Ps评分、年龄、生存时间，寻求其发生发展规律。着重探讨生存期较长患者的治疗模式及脑转移发生、发展特点，死亡原因等。 结果： 具有明确病理学和头颅MR或CT诊断依据的有15l例(73﹪)。其中男性55.3﹪，女性．44.7﹪，中位年龄55岁．腺癌74.4﹪，鳞癌18﹪，诊断为非小细胞肺癌未能明确分型者7.6﹪。脑转移好发部位依次为额叶(20﹪)、顶叶(16﹪)、枕叶(9﹪)、颞叶(9﹪)、小脑(8.4﹪)、脑膜(4﹪)。有较连续相对完整诊疗记录的63例，肺癌首次诊断即同期合并脑转移的占66.7﹪，异期发生的脑转移占33.3﹪，其中原发灶未能手术治疗后疾病进展出现脑转移的占20.3﹪，中位间隔时间为7月：原发灶完全切除术后出现脑转移的占13﹪，中位间隔时间11月。生存期等随诊资料齐全可供分析的仅41例，此41例病人中，中位生存期14月。出现脑转移后中位生存期为8月，1年生存率14.6﹪，有3例脑转移患者2年生存。 结论： 1、第三代化疗方案单纯化疗或与放疗同期进行可能会提高NSCLC疗效，达到延长生存期的目的。 2、小分子药物gefitinib在NSCLC脑转移治疗可能有效。 第二章 第三代化疗方案联合放疗治疗非小细胞肺癌脑转移的探讨 材料与方法： 1．病例选择 对2003年7月至2005年2月收治的8例肺癌脑转移患者使用第三代化疗方案吉西他滨+卡铂(GC)、多西紫杉醇+卡铂(DC)同期联合脑部放疗的毒性、疗效进行回顾性分析． 2．方法 吉西他滨1250 mg/m2，dl、8，卡铂AUC=5，d2，每3周1次：多西紫杉醇75mg/m2，dl，卡铂AUC=5，dl，每3周1次．脑部放疗采用直线加速器，脑部病灶≤3个，全脑放疗(WBR)30 Gv后再加缩野放疗24 Gy：脑部病灶>3个，全脑放疗至总量40 Gy．放、化疗同期进行，放疗结束、化疗2周期后行头颅MR作疗效评价．毒性反应采用的标准(CTC2.0)，疗效评价的标准(WHO)。 结果： 使用GC方案的5例，使用DC方案的3例，呕吐、骨髓抑制、脱发、疲倦等不良反应均可耐受，2例有4度骨髓抑制，但未有严重感染等合并症；8例病人均未出现神经系统症状的加重．疗效评价：近期疗效评价5例部分缓解(PR)，3例稳定(SD)：8例病人中5例有神经系统症状的病人症状均获得改善．随访时间9～17个月，生存期均已超过9个月，肺部病灶进展(PD)6例，脑部病灶出现PDl例，TTP 8个月。 结论： 第三代化疗方案联合脑部放疗的毒性可耐受，并未观察到神经系统损伤的加重，安全性好，可能提高NSCLC脑转移的疗效。因本组病例少，尚未能得出确切结论，需以此为依据进一步开展化疗药物放疗增敏的研究，明确合理的剂量及用药模式。 第三章 每周吉西他滨用于非小细胞肺癌脑转移全脑放疗增敏的Ⅰ期临床 研究材料与方法： 1．病例选择：入组经头颅增强MR确诊的，脑部未经治疗且同意行脑部放疗的NSCLC脑转移的病例。 2．研究方法：采用剂量递增的方式，增敏采用吉西他滨于第1、8、15天与放疗同期进行。起始剂量从400mg/m<2>/周*3周开始，3例病人完成治疗后，如果没有4度的血液学毒性和2度以上的神经学毒性(剂量限制毒性，DLT)出现，下3例病人就进入更高剂量级的治疗。当2个或以上病人出现DLT，该剂量即为最大耐受量(MTD)，共分5个剂量级，每次递增100mg/m<2>/周，至800mg/m<2>/周。全脑放疗剂量DT37.5GY/15次/3周。 结果： 共入组16例病例，脑转移数目均大于3，其中PS-1分者占68.8﹪，颅外病灶未控者占69﹪。剂量达到600 mg/m_2时，仍未观察到神经学毒性，但在6例病人中2例出现4度的血小板减少，其中1例的血小板减少与弥散性血管内凝血(DIC)相混淆。而达到700mg/m<2>时，在4例病人中2例出现神经学毒性，1例为3度的癫痫样发作及认知力障碍。 结论： 每周吉西他滨用于非小细胞肺癌脑转移全脑放疗增敏的最大耐受量(MTD)为700mg/m<2>，考虑600mg/m<2>作为进一步研究的使用剂量。 第四章 非小细胞肺癌脑转移原代细胞培养、组织标本库的建立 材料与方法： 1、从肿瘤组织中分离培养肿瘤细胞：采用酶消化法从肿瘤组织中分离肿瘤细胞，滤网过滤后接种。 2、组织标本库的建立手术时采集的脑转移肿瘤组织(包括肿瘤、瘤旁组织)以及肿瘤患者的血清/血浆标本按分子生物学实验要求分装处理后-80℃深低温冷冻保存。 结果： 1、由于标本量有限，本研究进行了1次原代培养，目前传代超过6代。 2、组织标本库的建立。共取得确诊为非小细胞肺癌脑转移的新鲜组织标本5例，其中2例肺组织标本也取得。与病理科保存的腊块一起，组成非小细胞肺癌脑转移癌的标本库。 结论： 肿瘤细胞培养至4代前后细胞生长良好，形态稳定。可以考虑以该时期细胞进行体外试验。研究癌变机理、抗癌药的敏感性、肿瘤细胞和癌分子生物学特性等。