【摘 要】
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精神障碍是抑郁症的主要特征,严重的精神障碍和高自杀倾向已经成为社会和个人的沉重负担。虽然一些抗抑郁药目前在临床治疗中能有效缓解抑郁症状,但仍存在起效延迟、部分患者敏感性低、副作用明显等一系列局限性。因而,寻找更有效的抗抑郁药物,对于抑郁症的治疗和预防来说是十分必要的。萝卜硫素（Sulforaphane,SFN）是抑郁症的潜在治疗药物,因此我们通过慢性不可预测轻度应激（Chronic Unpredi
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精神障碍是抑郁症的主要特征,严重的精神障碍和高自杀倾向已经成为社会和个人的沉重负担。虽然一些抗抑郁药目前在临床治疗中能有效缓解抑郁症状,但仍存在起效延迟、部分患者敏感性低、副作用明显等一系列局限性。因而,寻找更有效的抗抑郁药物,对于抑郁症的治疗和预防来说是十分必要的。萝卜硫素（Sulforaphane,SFN）是抑郁症的潜在治疗药物,因此我们通过慢性不可预测轻度应激（Chronic Unpredictable Mild Stress,CUMS）结合孤养的方法建立抑郁小鼠模型,探究SFN及其衍生物SLL-Ⅲ-9和SLL-Ⅲ-120基于肠道微生物群-肠脑轴缓解小鼠抑郁程度的作用及机制。研究结果如下:1.SFN及其衍生物SLL-Ⅲ-9和SLL-Ⅲ-120缓解模型小鼠抑郁行为在抑郁模型小鼠中,SFN、SLL-Ⅲ-9和SLL-Ⅲ-120灌胃组小鼠蔗糖偏好显著升高,表明这三种化合物均能逆转抑郁引起的快感缺乏。在悬尾和强迫游泳实验中,SFN与SLL-Ⅲ-120灌胃后能够显著缩短抑郁小鼠的不动时间,提示SFN与SLL-Ⅲ-120能缓解小鼠的绝望程度。而SLL-Ⅲ-9虽能够缓解CUMS引起的快感缺失,但对行为绝望程度没有明显减轻。2.SFN及其衍生物SLL-Ⅲ-9和SLL-Ⅲ-120改变抑郁模型小鼠肠道微生物群的组成收集各组小鼠肠道内容物进行宏基因组测序。结果表明,SFN及其衍生物SLL-Ⅲ-9和SLL-Ⅲ-120灌胃后,各组小鼠肠道菌群的组成发生改变。在属水平下,与模型组相比,三个给药组小鼠肠道中Candidatus Amulumruptor相对丰度均显著降低;SLL-Ⅲ-120与SLL-Ⅲ-9灌胃后显著增加了颤杆菌属的相对丰度,而SFN组中未见明显丰度变化;SLL-Ⅲ-120灌胃后乳酸菌属相对丰度明显增加,毛滴虫属相对丰度降低。颤杆菌属、毛滴虫属、乳酸菌属均是与小鼠肠道疾病密切相关的菌群,并且在抑郁症等神经系统疾病中也发挥重要作用。以上提示SFN、SLL-Ⅲ-9与SLL-Ⅲ-120可能通过调控肠道微生物群的组成来恢复肠道微生物群稳态,进而影响小鼠的抑郁程度。3.SFN及其衍生物SLL-Ⅲ-9和SLL-Ⅲ-120影响抑郁模型小鼠炎症因子及神经递质的水平HE染色结果显示SFN以及SLL-Ⅲ-120组染色较浅,说明SFN以及SLL-Ⅲ-120能够减轻小鼠海马损伤,缓解神经炎症。ELISA结果表明,SFN、SLL-Ⅲ-9及SLL-Ⅲ-120治疗显著降低小鼠血清和海马、结肠组织中炎症因子TNF-α的含量,显著增加抗炎因子IL-10、单胺神经递质DA和5-HT的含量。由此提示,SFN及其衍生物SLL-Ⅲ-9和SLL-Ⅲ-120可能影响抑郁小鼠炎症因子及神经递质的水平。综上所述,SFN及其衍生物SLL-Ⅲ-9和SLL-Ⅲ-120可能通过调节颤杆菌属、毛滴虫菌属、乳酸菌属等与肠道疾病密切相关的微生物群改善抑郁小鼠的肠道菌群紊乱,从而降低结肠组织的炎症反应,并通过“肠-脑”轴的双向调节作用于大脑,使海马中神经递质含量明显增加,进而改善小鼠抑郁样症状。该研究结果可为靶向微生物群-肠-脑轴研究抑郁症提供更多的理论依据,为抑郁症的治疗提供新药物。
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