多形性胶质母细胞瘤是成人中最常见的,最具侵略性的原发性颅内肿瘤。替莫唑胺（Temozolomide,TMZ）是目前胶质瘤治疗中使用广泛的一线治疗药物,它是一种口服前药烷基化试剂,生理环境下便可自发连续降解生成重氮甲烷,对DNA进行亲核进攻发挥细胞杀伤效果。在本论文中,我们着眼于替莫唑胺的水解中间体,烷基化前药5-（3-甲基三氮烯-1-基）咪唑-4-甲酰胺（MTIC）的稳定化,试图让MTIC摆脱替莫唑胺前药机制带来的p H不稳定性和非特异性降解等缺陷,发展更为稳定、有效、可控的前药策略。还原型谷胱甘肽（reduced glutathione,GSH）是公认理想并普遍存在的内部刺激源,可使得胞内纳米粒子快速失稳,特别是在内吞/溶酶体,胞质溶胶和细胞核中,可实现有效地细胞内药物释放。我们设计并构建了二硫键稳定的MTIC聚合物前药胶束纳米体系,从化学合成的角度实现MTIC的稳定和特异性释放策略。与小分子TMZ相比,MTIC前药纳米粒子展现出更好的细胞杀伤效果。另一方面,从共价连接联合用药角度出发,我们设计并合成了TMZ与阿霉素（doxorubicin,Dox）的酰腙键偶联物TMZ-Dox,旨在通过阿霉素与替莫唑胺对肿瘤细胞的共同作用来提升药物效果。在第一部分工作中,我们通过二硫键“trigger”分子“锁住”了活泼的MTIC药物分子合成了MTIC前药单体MTICSSM,随后,通过RAFT聚合的方式合成了两亲性嵌段共聚物前药并制备流体力学直径约为135 nm的前药纳米粒子MTICNPs,其临界胶束浓度约为30μg/m L。随后,我们证实了纳米粒子的贮存稳定性和其中MTIC药物结构的p H稳定性,实现了纳米粒子在体内循环过程中可以长时间稳定。采用GSH作为MTIC前药的触发释放源,使得药物的释放具有特异性,通过测试证实了前药纳米粒子的响应以及释放过程具有明显的GSH浓度依赖性,同时使用UPLC快速检测到了在响应过程中从纳米粒子中释放出来的MTIC分子,通过对其副产物AIC的定量检测发现药物在模拟的肿瘤细胞环境下释放量可高达到90%。最后,MTICNPs相对于TMZ对U87MG细胞和T98G细胞都具有更为显著的杀伤效果,经过二十四小时的细胞孵育,IC₅₀值分别低至0.318 mg/m L和0.111 mg/m L。在第二部分工作中,我们通过酰腙键将替莫唑胺与阿霉素进行有效共价连接合成药物共轭物TMZ-Dox,通过核磁谱图、高分辨质谱以及紫外吸收光谱的测试,证实了TMZ-Dox结构的正确性。最后,使用对TMZ具有敏感性的U87MG细胞以及抗药性的T98G细胞对TMZ-Dox的抗肿瘤效果进行了评估。