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研究背景及目的代谢综合征(Metabolic syndrome,MetS)是由高血糖、肥胖、血脂异常和高血压等聚集发病的临床征候群,是一组在代谢上相互关联的危险因素的组合,并且会增加糖尿病、心血管疾病、中风和某些癌症的发病风险。代谢综合征及其相关慢性病的防治研究已成为我国疾病控制最重要内容之一。胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)是代谢综合征及其相关慢性病发生、发展过程中共同的病理生理基础和最主要的发病机制。近年来研究发现,胰岛素样生长因子结合蛋白7(IGFBP7)能与胰岛素高亲和力的结合,对胰岛素的生物学效应产生影响,可能与胰岛素抵抗的发生有关。同时,代谢综合征和胰岛素抵抗的遗传度在30%到50%之间,胰岛素抵抗的发生与发展也受到遗传因素的调控。因此,我们假设,IGFBP7的遗传变异调控了基因的表达与功能,并与胰岛素抵抗和代谢综合征的发生有关。本研究拟在横断面人群调查的基础上通过病例-对照研究探讨血清IGFBP7蛋白水平与胰岛素抵抗和代谢综合征的关系,揭示IGFBP7基因的遗传变异在胰岛素抵抗和代谢综合征发生中的作用。研究结果提出了胰岛素抵抗和代谢综合征新的发病机制的阐释,为代谢综合征的防治提供了依据。材料与方法本研究拟在横断面人群中进行流行病学调查,检测血清IGFBP7蛋白的含量、以HOMA-IR指数评价胰岛素敏感性,采用病例对照的研究方法探讨血清IGFBP7蛋白与胰岛素抵抗和代谢综合征的关系;筛查与血清IGFBP7蛋白相关的SNPs,结合eQTL数据库,寻找调控IGFBP7基因表达的SNPs(Expression SNP,eSNP);分析IGFBP7基因的遗传变异与MetS和IR发病风险的关联,在SNP-表型数据库中进行重复,筛选与代谢综合征和胰岛素抵抗相关的IGFBP7SNPs(PhenoSNP,phSNP);在eSNPs和phSNPs中筛选与基因表达和疾病表型相关性一致的SNPs;对这些SNPs,观察在校正血清IGFB7蛋白水平前后,与MetS和IR的关联的变化,以此筛选通过调控IGFBP7基因表达来影响代谢综合征和胰岛素抵抗的发生的SNPs。研究结果本研究发现代谢综合征患者的血清IGFBP7蛋白中位数水平为45.80 ng/ml(四分位数间距P25、P75:36.50,59.05)显著高于对照组的35.80 ng/ml(28.70,46.40)(P<0.001);胰岛素抵抗组的血清IGFBP7蛋白的中位数水平为40.45 ng/ml(31.83,52.45),高于胰岛素敏感组的 38.25 ng/ml(30.30,50.53)(P<0.001);高血清IGFBP7蛋白水平(≥35.80 ng/ml)人群的代谢综合征患病风险是低血清IGFBP7 蛋白水平(<35.80 ng/ml)人群的 2.758 倍(OR = 2.758,95%CI = 2.308-3.297),高血清IGFBP7蛋白水平人群胰岛素抵抗的患病风险是低蛋白IGFBP7人群的 1.240 倍(OR = 1.240,9 95%CI = 1.055-1.458)。血清 IGFBP7 蛋白水平与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、腰臀比(WHR)相关。rs4865174和rs13141016突变型等位基因携带者的血清IGFBP7蛋白水平低于野生型等位基因的携带者(rs4865174:β=-0.023,P=0.027;rs13141016:β=-0.011,P=0.044);GTEx数据显示,rs13141016在成纤维细胞、内脏网膜脂肪、全血、乳腺、皮下脂肪中与mRNA转录水平相关,rs4865174与心脏组织中的mRNA转录水平相关;与野生型等位基因的携带者相比,rs4865174(β=-0.037,P=0.031)和 rs13141016(β =-0.019,P=0.042)的突变型等位基因的携带者患代谢综合征和胰岛素抵抗的风险降低;MAGIC数据库表示,rs4865174和rs13141016与胰岛素水平相关;rs4865174和rs13141016与代谢综合征和胰岛素抵抗的显著关联在校正血清IGFBP7蛋白后不具有统计学意义;功能预测发现rs4865174和rs13141016可能通过影响该基因的转录因子结合能力来调控基因表达,并且 rs13141016 位于 Elite enhancer GH04F057070 区域内,说明 rs4865174和rs13141016可能通过影响转录因子结合序列或者影响增强子效应来调控基因的表达,并与代谢综合征和胰岛素抵抗有关。研究结论血清IGFBP7蛋白水平与MetS和IR相关。IGFBP7基因的遗传变异可通过调控蛋白表达的方式影响MetS和IR的发生。