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目的:根据卒中后抑郁(PSD)的内源性机制学说和反应性机制学说,建立脑出血后抑郁动物模型,观察脑出血后抑郁大鼠动物脑内单胺递质及单胺神经受体表达的变化,探讨脑出血后抑郁的发病机理。提出脑出血后抑郁的病机为。肾虚气郁、痰瘀互结、脑髓失养,探讨以补肾调气为治法的方药颐脑解郁对脑出血后抑郁的治疗机理。
方法:1.选择雄性Wistar大鼠经Open—Field行为学评分随机分为正常组、出血组、抑郁组、模型组。正常组予正常食水。出血组,胶原酶诱导脑出血。抑郁组与模型组一同接受21天的不可预知性的慢性应激刺激合并孤养。模型组,胶原酶诱导脑出血,术后7天开始21天的慢性应激刺激合并孤养。应激结束后进行行为学测定(糖水消耗量、Open—Field测定),后用免疫组化法测定单胺神经递质受体的表达,对脑边缘系统进行图像分析,观察所测定指标阳性表达的光密度值和面积值。
2.选择雄性Wistar大鼠经Open—Field行为学评分随机分为正常组、模型组、西药组和中药组。正常组常规饲养,模型组、中药组和西药组予胶原酶诱导脑出血手术,术后7天开始予21天的慢性不可预知的温和应激,应激结束中药组予颐脑解郁方灌胃每日1次,共6周;西药组灌胃氟西汀,每日1次,共6周。灌胃结束后进行行为学测定,后用免疫组化法测定脑内单胺神经递质受体表达及应用高压液相电化学法测定脑内单胺神经递质含量,对脑边缘系统进行图像分析,观察所测定指标阳性表达的光密度值和面积值。
结果:1.脑出血大鼠在各周与正常组大鼠无明显差异;抑郁组在第15天后蔗糖水的消耗量下降,与正常组比有明显差异(P<0.05),在第21天后,蔗糖水的消耗量下降,与正常组相比有显著差异(P<0.01);模型组大鼠蔗糖水的消耗量在第15天和第21天后蔗糖水的消耗量下降,与正常组相比有显著差异(P<0.01)。敞箱试验结果,模型组、抑郁组、出血组水平活动和垂直活动次数较正常组相比,均有显著性差异(P<0.01)。
5-TH<,1Λ>R测定:出血组大鼠扣带皮质、杏仁皮质和下丘脑阳性细胞光密度较正常组增高(P<0.05);抑郁组大鼠阳性细胞在扣带皮质减少,面密度降低(P<0.05),杏仁皮质、下丘脑表达颜色变深,光密度较正常组增高(P<0.05);模型组大鼠在扣带皮质阳性细胞数减少,面密度降低(P<0.05),杏仁皮质、下丘脑表达颜色变深,光密度较正常增高(P<0.05,P<0.01)。D<,2>DR测定:与正常组比较,脑出血组大鼠海马CA1区D<,2>DR阳性细胞表达减弱,光密度和面密度均较降低(P<0.05);抑郁组大鼠梨状皮层阳性细胞表达增多,面密度增高(P<0.01),但阳性细胞颜色变浅,光密度降低(P<0.01),海马CA3阳性细胞染色变浅,光密度降低(P<0.05);模型组大鼠海马CA1、CA3、扣带皮质内阳性细胞表达明显减弱,阳性细胞数量也明显减少,细胞排列稀疏,扣带皮质光密度和杏仁皮质光密度、面密度较降低(P<0.05),海马CA1光密度和CA3面密度降低(P<0.05)。
2.中药组和西药组蔗糖水消耗量较模型组增加(P<0.05)。中药组和西药组大鼠水平走格数与模型组比较有显著增加(P<0.05)。
大脑前皮质单胺递质含量:模型组5-HT含量低于正常组(P<0.01),西药组、中药组5-HT含量较模型组显著增加(P<0.05);模型组前皮质NE含量低于正常组(P<0.05),中药、西药组较模型组NE显著增加(P<0.05);模型组前皮质5-HIAA含量低于正常组(P<0.05),西药组、中药组较模型组5-HIAA含量有增高趋势,但无统计学差异。左侧海马单胺递质含量:模型组5-HT、NE和DA含量低于正常组(P<0.01;P<0.05);中药组5-HT、DA、NE含量高于模型组(P<0.05);西药组5-HT含量高于模型组(P<0.05)3.5-TH<,1Λ>R测定:模型组大鼠杏仁皮质、下丘脑5-HT<,1Λ>R阳性细胞表达较正常光密度有增加(P<0.05),中药组扣带皮质和CA3区阳性细胞面密度较模型组降低;西药组杏仁皮质、下丘脑和CA3区光密度和CA3面密度较模型组降低(P<0.05)。D<,2>DR测定:与正常组比较,模型组大鼠扣带皮质、海马CA1区D<,2>DR阳性细胞表达颜色变深,光密度升高(P<0.05):杏仁核、海马CA1、CA3区D<,2>DR阳性细胞表达面积减少(P<0.05);梨状皮质、CA3区D<,2>DR阳性细胞表达颜色变浅,光密度降低(P<0.05)。与模型组比较,西药组扣带皮质和海马CA1阳性细胞表达变浅(P<0.05):杏仁核、海马CA3区染色加深,光密度增加(P<0.05),但同时表达面积下降(P<0.05)。与模型组比较,中药组扣带皮质和海马CA1阳性细胞光密度降低(P<0.05),梨状皮质、杏仁核和海马CA3染色加深,光密度增高(P<0.05):但在海马CA1区表达面积减少(P<0.05)。
结论:采用胶原酶诱导脑出血模型复合慢性不可预知温和应激和孤养法可建立脑出血后抑郁大鼠模型该模型,模型动物在行为学上表现出兴趣和快感缺乏活动性减少模拟了卒中后抑郁的主要症状,与临床脑出血后抑郁疾病症状存在一致性;同时该模型模拟临床脑出血后抑郁发病机制,表现出脑内单胺神经递质受体表达的变化,符合临床脑出血后抑郁发病特点。脑内单胺神经递质受体表达的变化,是脑出血后抑郁的发生的生物学基础。
氟西汀治疗可改善模型大鼠的抑郁状态,以补肾调气为组方原则的颐脑解郁方也可改善脑出血后抑郁大鼠抑郁状态,中药和西药都具有抗抑郁作用。中药和西药对该模型均有不同程度的影响,说明颐脑解郁方对脑出血后抑郁的改善是通过对脑内单胺神经递质含量及单胺递质受体表达的调节起作用的。